Х-свързан хипофосфатемичен рахит

В. Бояджиев

Катедра по педиатрия, Медицински университет – Варна

 

Рахитът е заболяване на растящия скелет и поради това се среща единствено в периода на детството, което със сигурност го превръща в една от „най-педиатричните“ диагнози. Витамин Д-дефицитният рахит е най-често срещаната форма както в миналото, така и понастоящем, а първите клинични описания датират от средата на 17 в. (Daniel Whistler (1619-1684) и Francis Glisson (1597-1677). Известни към момента са и множество витамин Д-резистентни форми на рахит (рефрактерен рахит, неотговарящ на конвенционална терапия с витамин Д и/или калций), които се дължат на различни генетични дефекти, свързани с рецепторни, транспортни или други нарушения в процесите, отговорни за нормалното костообразуване.

Патологоанатомично рахитът е форма на osteomalacia и е болест на растежния хрущял – в епифизарните зони (растежни плочки) на дългите тръбести кости се наблюдават тежки хистологични отклонения в нормалната хондробластна диференциация със силно ограничена минерализация и натрупване на големи количества неминерализиран екстрацелуларен матрикс – остеоид (клинично проявен като рахитични гривни, рахитична броеница). Тези нарушения се дължат на съпътстващата хипофосфатемия (първична или вторична), което е характерна обща биохимична находка при всички форми на рахит. Хипофосфатемията блокира апоптозата на хипертрофиралите хондроцити и спира навлизането на кръвоносни съдове, а с тях и на костни клетки в растежните зони, без възможност за отлагане на Ca-PO4 кристали (хидроксиапатит).

Групата на хипофосфатемичните рахити представлява една от най-честите форми на рефрактерен рахит, като X-свързаният хипофосфатемичен рахит (XLH) е най-честата подформа и съставлява 80-85% oт случаите.

XLH е с честота около 1 на 20 000. Дължи се на мутации в PHEX гена (Phosphate regulating gene with Homology to Endopeptidases located on the X chromosome), който се унаследява по Х-свързан доминантен механизъм (20-30% са de novo мутации, т.е. налице е негативна фамилна анамнеза). Мутациите водят до невъзможност за адекватна деактивация (разграждане) на фибробластния растежен фактор 23 (FGF23) – протеин, който се произвежда основно от остеоцитите в костната тъкан. FGF23 играе ролята на фосфатонин (молекули пряко свързани с хомеостазата на фосфатите в организма) и натрупването му води до блокиране на обратната реабсорбция на фосфати в бъбрека с последваща изразена хиперфосфатурия и високостепенна хипофосфатемия, както и намален синтез на активен 1,25 (OH)2 витамин Д, поради блокиране на 1-алфа хидроксилазата.

 

Диагноза

За разлика от витамин Д-дефицитния рахит, скелетните деформитети при XLH се проявяват по-късно – в края на първата или началото на втората година, но са значително по-тежки и показват хроничен, прогресиращ ход. Засягат се най-тежко долните крайници – оформят се О-байне/Х-байне деформации, децата прохождат по-късно с типичната клатушкаща се походка. При около 2/3 от тях се налага оперативно лечение (корекционни остеотомии, епифизиодеза). Налице е намалена растежна скорост и развитие на диспропорционален нанизъм. Чести са и деформациите на гръдния кош (pectus carinatus/excavates), наличието на рахитична броеница, харисонова бразда (камбановиден гръден кош), а също оформянето на caput quadratum/natiforme, рахитични гривни, рахитична кифоза и др.

Рентгенологичните промени са доказателствени за диагнозата рахит. Необходими са рентгенографии на двете китки и колене. Наблюдава се разширяване на ставните междини, неравни и неясни очертания на епифизите, чашковидно разширяване на метафизите, които са разрехавени, с груба трабекуларна структура и остеолитични лезии. Липсва зона на провизорно вкалцяване. Последната става видима при поява на начална минерализация и е важен показател за успешно лечение. Особености в радиографските находки при XLH са наличието на т. нар. Looser’s zones (псевдофрактури – частично нарушаване на целостта на кортикалиса), задебелен кортикалис, както и липсата на зони с остеолиза. В диференциално-диагностично отношение трябва да се имат предвид някои скелетни дисплазии от групата на тези с предимно метафизарно засягане – Schmidt дисплазия, сartilage-hair hypoplasia, еnchondomatosis и др., при които обаче липсват лабораторни отклонения.

Диагнозата рахит се поставя при наличие на характерните клинични и рентгенологични промени. Някои от лабораторните резултати обаче (таб. 1), като липсата на хипокалциемия и нормалните нива на витамин Д и паратхормон (PTH) са ключови към диагнозата XLH. Хипофосфатемията не е патогномонична (налице е и при дефицитните форми на рахит вследствие на вторичния хиперпаратиреоидизъм). Хиперфосфатемия се открива при някои рахитоподобни състояния – бъбречна остеодистрофия при хронична бъбречна недостатъчност (завишен креатинин) и при псевдохипопаратиреоидизъм (PTH-рецепторни дефекти). Важно за правилната интерпретация на фосфатемията е, че нормалните нива на фосфатите са различни в различните възрастови периоди (таб. 2), а също и фактът, че през първите 3-4 месеца след раждането пациентите с XLH могат да са все още нормофосфатемични. От особена важност е изчисляването на TmP/GFR (максимална тубулна реабсорбция на фосфати спрямо скоростта на гломерулна филтрация), за което е необходимо едновременното изследване на фосфати и креатинин в урината и кръвта. TmP/GFR се изчислява чрез нормограми или интернет калкулатори, а нормите са отново възрастово-зависими – кърмачета 1.4-3.0 mmol/l, над 1 година 1.2–2.6 mmol/l, възрастни 0.6–1.7 mmol/l. Алкалната фосфатаза (АФ) при поставяне на диагнозата е по правило завишена, което всъщност отразява наличието на рахит, като спадането на нивата й е цел на лечението и белег за оздравяване. При установяване на ниска АФ у малки пациенти с клиника на рахит следва да се мисли за хипофосфатазия (1:100 000, мутации в АФ гена). За изключване на първично бъбречно засягане – тубулопатия (ренална тубулна ацидоза), се изисква поне двукратно изследване на KAС и урина за глюкозурия, протеинурия, аминоацидурия, бикарбонатурия. Конкретно за поставяне на диагнозата XLH e удачно изследване нивата на FGF23, които са завишени в различна степен, а категорично диагнозата се потвърждава чрез провеждане на молекулярно-генетичен анализ (мутации в PHEX гена).

 

Таблица 1. Лабораторни резултати.

VDDR – витамин Д зависим рахит; XLH – хипофосфатемияен рахит; RTA – ренална тубулна ацидоза; ХБН – хронична бъбречна недостатъчност; ПХП – псевдохипопаратиреоидизъм.

 

Таблица 2. Серумни нива на фосфати според възрастта.

възраст	mg/dL	mmol/L
0-5 дни	4.8-8.2	1.55-2.65
1-3 год.	3.8-6.5	1.25-2.10
4-11 год.	3.7-5.6	1.20-1.80
12-15 год.	2.9-5.4	0.95-1.75
>15 год.	2.7-4.7	0.90-1.50

 

Особеност в протичането на XLH е рискът от възникването на допълнителни клинични проблеми като развитието на спонтанни и рецидивиращи дентални абсцеси (дължат се на нарушена минерализация на дентина (odontomalacia) и изискват скрининг след 5-годишна възраст чрез панорамни снимки на горна и долна челюст; тяхната липса или наличие е в корелация с тежестта на заболяването), нарушения в слуха (скрининг след 10-годишна възраст) и оформянето на краниосиностози (през първите 2-3 години, най-често асимптомни, рядко изискващи оперативно лечение). Сериозен проблем е и склонността към натрупване на наднормено тегло.

 

Лечение

Конвенционалната терапия на пациентите с XLH е въведена през 1975 г. и е единственото медикаментозно лечение до 2018 г. Включва комбинация от перорален фосфор-съдържащ препарат (фосфатни соли) и активен метаболит на витамин Д (калцитриол или алфакалцидол). Лечението може да подобри рахитичните промени, ограничава образуването на зъбни абсцеси и подобрява растежа, но са налице трудности в приема на медикаментите и съществува риск от развитието на нефрокалциноза и/или вторичен/третичен хиперпаратиреоидизъм.

От 2018 г. е одобрена биологична терапия, която е показана за лечение на деца на възраст над 1 год. и при възрастни пациенти. Тази терапевтична възможност понижава нивата на FGF23 и по този начин коригира загубата на фосфати в бъбреците.

 

Заключение

Хроничната хипофосфатемия причинява заболяване на скелета, водещо до деформация на долните крайници и загуба на растежен потенциал. Децата с XLH прохождат по-късно с типична клатушкаща се походка, често имат болки в костите и ставите, особено в коленeтe, горната част на краката и глезените. При липса на фамилна анамнеза, поставянето на диагнозата XLH може да се забави във времето. Това може да се дължи на рядкостта на заболяването и недостатъчното му познаване, тежестта на симптомите и мултисистемното засягане.

Навременно поставената диагноза и стартиране на лечение са ключови за постигането на оптимални резултати при деца и юноши с XLH.

 

Библиография

1. Haffner D, et al. Nat Rev Nephrol. 2019; 15:435–55.
2. Carpenter TO, et al. J Bone Miner Res. 2011; 26:1381–88.
3. Pettifor JM. Eur J Pediatr. 2008; 167:493–9.
4. Dixon PH, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:3615–23.
5. Rajah J, et al. Eur J Pediatr. 2011; 170:1089–96.
6. Beck-Nielsen SS, et al. Orphanet J Rare Dis. 2019; 14:58–82.
7. Lo SH, et al. Qual Life Res. 2020 Mar 11 [Epub ahead of print].
8. Ruppe MD. X-Linked Hypophosphatemia. In: GeneReviews^® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2020. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83985/. Accessed: 20 February 2020
9. Whyte MP, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7:189–99
10. Hernando N and Wagner CA. Compr Physiol. 2018; 8:1065–90.
11. Saraff V, et al. Pediatr Drugs. 2020; 22:113–21.
12. Razzaque MS. Nat Rev Endocrinol. 2009; 5:611–9.
13. Biosse Duplan M, et al. J Dental Res. 2017; 96:388–95.
14. Coyac BR, et al. Bone. 2017; 103:334–46.
15. Lee JY and Imel EA. Pediatr Endocrinol Rev. 2013; 10:367–9
16. Kyowa Kirin Limited. CRYSVITA (burosumab). Summary of Product Characteristics. February 2020.
17. Lyseng-Williamson KA. Drugs Ther Perspect. 2018; 34:497–506.
18. Imel EA, et al. Lancet. 2019; 393:2416–27