Т. Василев, М. Ганева, К. Темелкова, А. Дашева, Д. Христова, Ст. Стефанов
Клиника по детска ревматология, кардиология и хематология,
СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“,
Катедра по педиатрия, МУ – София
Синдромът на макрофагеална активация (СМА) представлява тежко, животозастрашаващо усложнение при системните възпалителни заболявания. Принадлежи към групата заболявания на хемофагоцитната лимфохистиоцитоза (ХЛХ), която включва фамилна ХЛХ и вторична ХЛХ [1]. Характерни тригери за вторичната ХЛХ могат да бъдат инфекции, лекарства, злокачествени и автоимунни болести [2]. В ревматологичната практика най-често се наблюдава при системната форма на ювенилен идиопатичен артрит (сЮИА) при около 10 до 30% от случаите и много по-рядко при ювенилен системен лупус еритематодес (юСЛЕ) с честота 5.5 до 9% [3]. Лечението му най-често изисква високи дози кортикостероиди (КС), цитостатици и биологични агенти, а съобщаваната в литературата смъртност е с високи стойности между 8 и 40% [1].
Клиничен случай
Представяме случай на 7-годишно момиче с неусложнена преморбидна анамнеза, фамилно необременено за ревматологични, ендокринни или други хронични заболявания. Повод за хоспитализацията в Клиника по ревмо-кардиология на СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“ е появата на малко „петно“ на дясната буза с давност 3-4 месеца, което постепенно започнало да се уголемява в диаметър. Кожната лезия е третирана с йоден препарат и кортикостероидни мехлеми – без съществен ефект. Постепенно подобни петна се появили по цялото лице и ушните миди (Фиг. 1), след което, около 1 месец преди хоспитализацията, обривът рязко се увеличил и обхванал цялото тяло и крайниците. По думи на майката обривът се засилва при излагане на слънце. Проведена е консултация с дерматолог, който назначава лабораторни изследвания, от които се регистрират левкопения – Leuc 3.2 х10^9/L, тромбоцитопения – Thr 187 x10^9/L и повишен титър на анти-нуклеарни антитела – ANA 1:1280. Детето е насочено за хоспитализация в специализирана ревматологична клиника.
Фигура 1. Еритемо-ануларна лезия с ясно изразен надигнат ръб и централно избледняване в областта на дясна буза и ушна мида.
При приемане в клиниката момичето е в увредено общо състояние, фебрилно, с интоксикиран вид. Прави впечатление наличието на еритемо-ануларни и папулозни обривни единици по лицето, тялото и крайниците (Фиг. 2 и 3). Палпират се увеличени лимфни възли в шийната област. Дихателната и сърдечно-съдова система са без отклонения. В устната кухина се установяват ерозии с различна дълбочина по твърдото небце (Фиг. 4), също така и крусти по лигавиците на долните устни. Черният дроб се палпира на 4 см. под ребрената дъга, слезката е неувеличена. Детето е с понижен мускулен тонус и с артралгии в глезенни и тазобедрени стави.
Фигура 2. и Фигура 3. Еритемо-ануларни и папулозни обривни единици по лицето, тялото и крайниците.
Фигура 4. Ерозии с различна дълбочина по твърдото небце.
Проведените в клиниката изследвания показват цитопения – анемия Hgb 89.0 g/L с позитивен директен тест на Coombs и тромбоцитопения Plt 72.0 x10^9/L; намалена бъбречна функция – GFR 79.9 ml/min/1.73; ниски нива на комплемента C3 0.25 g/L и C4 < 0.020 g/L; висок титър на анти-нуклеарни антитела ANA 1:640, анти-ds DNA 191 U/ml и анти-SS-A >200 антитела.
Диагнозата ювенилен системен лупус еритематодес беше поставена на базата на покриване на 5 клинични (дискоидни лупусни кожни лезии, орални улцерации, бъбречно засягане, хемолитична анемия, тромбоцитопения) и 4 имунологични критерия, съгласно публикувания през 2012 г. консенсус на Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) [4].
В първите дни от хоспитализацията бяха регистрирани фебрилни епизоди. От допълнително проведените изследвания е с данни за повишена трансаминазна активност AST – 676 U/L и ALT – 91 U/L, повишени стойности на триглицериди 170.15 mg/dL, хипофибриногенемия 162 mg/dL и хиперферитинемия 4113.1 ng/mL. Детето покри публикуваните през 2016 г. класификационни критерии за Синдром на макрофагеална активация като усложнения на системен ЮИА, приложими при ювенилен системен лупус еритематодес [5].Не бяха открити инфекциозни тригери за СМА от проведените серологични изследвания за EBV; CMV; HSV; SARSCoV-2.
При пациентката се започна лечение с КС – Метилпреднизолон, пулс терапия (15 мг/кг/ден) в три последователни дни, последвано от ежедневна доза 2 мг/кг/ден. Започна се терапия с Хидроксихлороквин, антимикробна и инфузионна терапия. С оглед изявата на СМА към терапията се добави Циклоспорин А при редовно проследяване на плазменото му ниво.
В хода на хоспитализацията при детето се регистрира парциален епилептичен пристъп с вторична генерализация при измерени високи стойности за артериалното налягане до 200/120 mmHg. Предвид тежкото й състояние беше преместена в интензивен сектор, където се проведе ЯМР на главен мозък – без патологични находки. Проведената ЕЕГ демонстрира вдясно, парието-окципитално, нечеста изява на остри вълни и комплекси остри-бавни вълни, което наложи започване на терапия с Карбамазепин. Контролът на артериалното налягане беше постигнат със започване на антихипертензивен медикамент – Пропранолол.
При стабилизиране на състоянието от контролните изследвания се установи трайна тенденция за хипергликемия, достигаща до 19.3 mmol/L, на фона на приложение на КС в доза 2 мг/кг/дн. Детето се преведе в Отделение по диабет и бе започнато диетолечение и терапия с инсулин в интензифициран режим. При постепенно редуциране дозата на КС до 1.5 мг/кг/дн, стероидният диабет се преодоля и нуждата от приложение на инсулин се преустанови на 7-мия ден от започването й.
След 40-дневен престой в болницата момичето е изписано с подобрение (Фиг. 5). Нейното състояние се проследява в клиниката по ревмо-кардиология и през следващите 6 месеца показа клинична и лабораторна ремисия.
Фигура 5. Състояние в деня на изписването.
Кратко обсъждане
Диагнозата на СМА най-често е предизвикателство, тъй като няма нито един клиничен или лабораторен параметър, който да може да се използва със сигурност за поставяне на диагнозата, а хемофагоцитозата не винаги може да се наблюдава при пациенти със СМА. Освен това, характеристиките на юСЛЕ, усложнени със СМА, могат да бъдат трудни за разграничаване или да се припокриват с тези на други състояния, които могат да презентират със сходна клинична картина като автоимунна хемолитична анемия, автоимунен полигландуларен синдром, тромботична тромбоцитопенична пурпура, дисфункция на ЦНС, чернодробно заболяване, системни инфекции и много други [6]. За преодоляване на трудностите са създадени специални работни групи за изработване на критерии за поставяне на диагнозата СМА. Последната ревизия на EULAR/ACR (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology) критериите са от 2016 г. и дефинират като патогномоничен диагностичен критерий хемофагоцитоза в аспират от костен мозък, лимфни възли, черен дроб или слезка. Също така клинични и лабораторни критерии, представени в таблицата.
| Клинични критерии | Лабораторни критерии |
| ЦНС – раздразнителност, дезориентация, летаргия, главоболие, гърчове, кома; | Феритин >684 ng/l, както и наличие на поне два от следните: |
| хеморагии – пурпура, екхимози, лигавично кървене; | Тромбоцити <181х109/l |
| хепатомегалия над 3 см. | ASAT >48 UI/l |
| Триглицериди >1.76 mmol/l | |
| Фибриноген <3.6 g/l |
Табл. 1. Клинични и лабораторни критерии за поставяне на диагноза СМЕ [7].
Ювенилният системен лупус еритематодес от своя страна е хетерогенно, мултисистемно, автоимунно заболяване с широк спектър на клинична изява, което може да засегне всяка част от тялото, най-често кожата, ставите и вътрешните органи. В зависимост от етническата принадлежност, честотата на юСЛЕ се смята за 0.4-0.9 на 100 000 деца годишно. Между 15-20% от пациентите с лупус развиват заболяването в детска възраст [8].Възможни са от леки до животозастрашаващи промени във функцията на органите, като еволюцията на болестта включва периоди на обостряне и на ремисия. Диагнозата се базира на определени клинични прояви и лабораторни находки, появяващи се във времето [4].
Високите дози на кортикостероиди са почти задължителни в терапията на юСЛЕ и СМА, като бавното им намаляване е важно условие за контрол на състоянието. За жалост, при част от пациентите се наблюдават усложнения, дължащи се на продължителното КС лечение, като стероиден диабет.
Стероидният диабет (СД) се дефинира като необичайно повишена кръвна захар, свързана с употребата на КС при пациенти със или без предварително съществуващ захарен диабет (ЗД). Диагностичните критерии за СД не се различават от тези за други видове диабет и включват:
- потвърдена кръвна захар на гладно ≥7 mmol/L (≥126 mg/dL);
- ниво на глюкоза ≥11.1 mmol/L (≥200 mg/dL) 2 часа след поглъщане на 75 г глюкоза при орален глюкозотолерантен тест (OГTT);
- гликиран хемоглобин, HbA1c ≥6,5% (≥48 mmol/mol);
- или произволна кръвна захар ≥11.1 mmol/L (≥200 mg/dL) [9].
За откриване на СД се препоръчва да се извършва чест мониторинг (капилярен) на кръвната захар при пациенти, които получават високи дози КС (определени като > 20 mg преднизолон или еквивалент). Този подход се препоръчва особено при хора с висок риск от развитие на СД (напр. напреднала възраст, по-висок ИТМ, наличен преди това нарушен глюкозен толеранс, преддиабет или фамилна анамнеза за диабет).
СД най-често е преходно състояние, изискващо провеждане на диетично хранене, лечение, вкл. и с инсулин, като след понижаване дозата на КС, обикновено спонтанно се стига до нормогликемия [9].
Заключение
Представеният клиничен случай показва трудностите при овладяване и лечение на сериозни усложнения, свързани с изявата на юСЛЕ, СМА и СД. Бързата реакция и клиничното мислене за потенциално фаталните компликации бяха необходимите условия за регистрирания положителен краен резултат.
Библиография
- Boom V., Anton J., Lahdenne P. et al., Evidence-based diagnosis and treatment of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rheumatol Online J. 2015, Dec 3. 13:55.
- -I. Henter, A. Horne, M. Aricó et al., HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis, Pediatric Blood and Cancer, vol. 48, no. 2, pp. 124–131, 2007.
- Vilaiyuk S., Sirachainan N., Wanitkun S. et al., Recurrent macrophage activation syndrome as the primary manifestation in systemic lupus erythematosus and the benefit of serial ferritin measurements: a case-based review. Clin Rheumatol. 2013;32:899–904.
- Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi:10.1002/art.34473.
- Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566-576. doi:10.1002/art.39332.
- Petty R, Laxer R, Lindsley C, Wedderburn L.. Textbook of pediatric rheumatology. 7th edn 2015; 315–43.
- Sato S., Uejima Y., Arakawa Y. et al. Clinical features of macrophage activation syndrome as the onset manifestation of juvenile systemic lupus erythematosus. Rheumatol Adv Pract. 3(1), 013.
- Hedrich CM, Smith EMD, Beresford MW. Juvenile-onset systemic lupus erythematosus (jSLE) – Pathophysiological concepts and treatment options. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2017;31(4):488-504. doi:10.1016/j.berh.2018.02.001
- Hwang JL, Weiss RE. Steroid-induced diabetes: a clinical and molecular approach to understanding and treatment. Diabetes Metab Res Rev. 2014 Feb;30(2):96-102. doi: 10.1002/dmrr.2486.