За практиката

Ранното диагностициране на спинална мускулна атрофия повлиява резултата от лечението. Клиничен случай

В. Върбанова1, T. Панева1,2, Д. Стаматов1,2, М. Кръстева1,2, Г. Тачева1,2, И. Литвиненко1,2

1 СБАЛ по детски болести „Проф. д-р Иван Митев”, Клиника по детска неврология

2 Медицински университет – София, Медицински факултет, Катедра по педиатрия

 

Спиналната мускулна атрофия (СМА) е генетично заболяване, прогресиращо с увреждане на алфа мотоневроните и водещо до генерализирана мускулна хипотония. В зависимост от възрастта при изява на първите симптоми и тежестта на протичане заболяването се класифицира в пет типа – 0, 1, 2, 3, 4 [1].

За тип 0 са показателни: намалена вътреутробна активност, нужда от апаратна вентилация постнатално и кратка продължителност на живота (летален изход в неонатална възраст).

При пациентите с тип 1 заболяването се изявява в първите 6 месеца от живота с намален мускулен тонус и невъзможност да усвоят двигателни умения като контрол на глава, посягане и хващане, обръщане по гръб и корем, самостоятелен седеж. Характерни са жабешката поза на долните крайници и камбановидната деформация на гръдния кош. Засегнатите пациенти са с неефективен кашличен и гълтателен рефлекс, както и с чести респираторни инфекции, водещи до хронична дихателна недостатъчност и невиреене. В литературата се определят като „неседящи“.

Децата със СМА тип 2 имат по-късен дебют на заболяването (между 6 и 18 мес.), по-благоприятно протичане и по-дълга продължителност на живота, попадайки в категория „неходещи“.

Тип 3 обикновено се изявява след 18-месечна възраст. За тези пациенти са характерни по-късното прохождане, мускулната слабост, лесната уморяемост, невъзможността за изправяне от клекнало положение, сколиозата.

Пациентите с тип 4 имат вариабилна клинична картина с водещ симптом мускулна слабост, проявяваща се след 30-годишна възраст.

Последните два типа могат да бъдат класифицирани като „ходещи” [2].

За оценка на степента на засягане на двигателната функция и активното проследяване на прогреса/регреса се използват функционални скали за оценка – The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND), Hammersmith Functional Motor Scale (HFSME), Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE),  Revised Upper Limb Module (RULM), 6 – Minutes Walking Test (6MWT) [3]. Диагнозата се основава на неврологичния статус и данни за преднорогова увреда от електромиография (ЕМГ), но се потвърждава чрез генетичен анализ. От съществено значение за хода на заболяването е ранното поставяне на диагнозата с цел стартиране на специфична терапия. Поради това в много страни по света вече е въведен неонатален скрининг за СМА.

 

Клиничен случай

Представяме кърмаче от мъжки пол, на 3 месеца, родено от първа нормално протекла бременност и анамнестични данни за усложнен късен неонатален период с пневмония и дихателна недостатъчност. Състоянието е преодоляно на фона на комплексно лечение – инвазивна белодробна вентилация и широкоспектърна антибиотична терапия. От неврологичния статус на 28-дневна възраст се установяват генерализирана хипотония, арефлексия, жабешка поза на краката, липсващ сукателен и гълтателен рефлекс. На фона на проведеното антибиотично и симптоматично лечение детето е изписано в стационирано увредено общо състояние на 5-месечна възраст.

При постъпването в Клиниката по детска неврология на 1.5-месечна възраст детето е с тахипнея, тотален тираж, транскутанна сатурация 97% на атмосферен въздух, прогрес в неврологичната симптоматика до липсващи активни движения за горни и долни крайници, персистира дисфагия. Установява се отрицателна тегловна крива – теглото на 2-месечна възраст отговаря на това при раждането. Предвид типичната клинична изява – генерализирана мускулна хипотония, невиреене и дихателна недостатъчност, чрез молекулярно-генетичен анализ се потвърждава диагнозата СМА тип 1 с хомозиготна делеция на SMN1 гена и две копия на SMN2.

В хода на хоспитализацията детето е с прогресираща дихателна недостатъчност, налагаща кислородотерапия, впоследствие и неинвазивна апаратна вентилация (НИВ) чрез назална маска. Храни се чрез назогастрална сонда (НГС) с адаптирано мляко. Оценката от функционалната моторна скала CHOP-INTEND е 3/64. Освен симптоматичната терапия се започва и патогенетично перорално лечение с Risdiplam.

В хода на наблюдение по време на престоя в отделението за интензивно лечение на деца в СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“ в резултат на започнатата терапия пациентът е със стабилизиране на респираторните функции, увеличен обем на движение за горни и долни крайници, с подобрен ентерален толеранс, чести аспирации на оро- и назофаринкс. Дисфагията и дихателната недостатъчност персистират предвид напредналата фаза на заболяването при започване на специфично лечение. Регистрира се положителна тегловна крива. Въпреки първоначално отчетения положителен ефект от започнатата терапия с Risdiplam, след три и половина месеца от престоя се регистрира влошаване в респираторната функция, което налага при пациента да се започне инвазивна белодробна вентилация.

 

Обсъждане

СМА е рядко автозомно-рецесивно невромускулно заболяване с прогресираща мускулна слабост. Най-честият генетичен дефект е хомозиготна делеция на SMN1 гена, която води до недостатъчно производство на SMN (Survival Motor Neuron) протеин и необратимо увреждане на алфа мотоневроните в предните рога на гръбначния мозък. Фенотипът зависи в най-голяма степен от броя копия и степента на функцията на SMN2, хомоложен ген, продуциращ функционален SMN протеин в недостатъчно количество [4].

СМА тип 1 е най-честата форма на заболяването (80%) [5].  В миналото лечението е единствено симптоматично, а прогнозата сериозна – 95% от пациентите с първи тип загиват в първите 24 месеца [6]. Към момента има три вида одобрена специфична терапия – Nusinersen, Onosaemnogene Abeparvovec, Risdiplam.

Nusinersen е антисенс олигонуклеотид, който модифицира генa SMN2 с цел компенсация на липсващата функция на SMN1 гена. Прилага се интратекално с първоначални натоварващи дози в рамките на 63 дни, с последващи апликации 3 пъти годишно. Лечението е доживотно [7].

Onasemnogene abeparvovec е генна терапия, която чрез аденовирусен вектор инкорпорира здрав SMN1 ген. Приложението е еднократно венозно след изключване на наличието на антитела срещу AAV9 и чернодробно увреждане [8].

Risdiplam e малка молекула, която регулира алтернативния сплайсинг на SMN2, използвайки подобен механизъм на действие на Nusinersen. Приема се ежедневно перорално, като дозата се адаптира спрямо теглото на пациента [7].

Опитът със съвременните медикаменти е все още ограничен, прилагат се в  последните пет години в България (Nusinersen е одобрен през 2016 г.), а изследваните групи от пациенти са силно хетерогенни. В клиничното проучване SPR1NT се проследяват безсимптомни пациенти със СМА с до 3 копия на SMN2 гена, лекувани с Оnasemnogene abeparvovac, като 97.5% от тях усвояват самостоятелен седеж  в рамките на 18 месеца, а 71% извършват самостоятелни крачки до 16-ия месец. В сравнение с нелекуваните пациенти 100% имат над 40 точки по моторната скала CHOP-INTEND [9].

RAINBOWFISН е проучване, определящо безопасността и ефикасността на Risdiplam при пациенти с генетично верифицирана диагноза в периода 1-7 месечна възраст. Средната възраст за започване на лечението е 26.5 дни, като след 12-месечен период 100% от децата са без нужда от постоянна вентилация и запазени възможности за хранене, а 47% достигат самостоятелен седеж след 24-месечен период [10].

Литературен обзор сравнява данните от проучвания, оценяващи ефикасността на Nusinersen и Risdiplam при симптоматични пациенти на средна възраст 41 месеца. При лечение с Nusinersen 22% достигат пълен контрол на главата. Сравними резултати се установяват и в групата на перорален прием на Risdiplam – 29%. Самостоятелен седеж достигат едва 10% и при двата вида терапия, а походката остава с 0% успеваемост [11].

Съвременни проучвания показват, че алфа мотоневроните се развиват интраутеринно и ранната клинична изява при тип 1 се свързва с бързата им дегенерация постнатално [12]. Резултатите насочват, че ранната диагностика, асоциирана със своевременна патогенетична терапия, води до по-голяма ефикасност – усвояване на нови двигателни умения, предотвратяване на хронична дихателна недостатъчност и запазване на булбарните функции. Например, пресимптоматичните пациенти, включени в NURTURE, получили Nusinersen, демонстрират по-добри резултати двигателните умения – 100% усвояват самостоятелен седеж, а 88% ходят самостоятелно в сравнение с тези от проучването ENDEAR, третирани постсимптоматично, при които едва 14% седят самостоятелно и 0% прохождат [13, 14].

Данните от клиничната практика при терапия на пресимптомни пациенти, диагностицирани чрез неонатален скрининг с две копия на SMN2, са по-хетерогенни в сравнение с тези от клиничните проучвания – 47% прохождат преди 18-месечна възраст, 29% – след 18-месечна възраст, а останалите 24% не достигат самостоятелна походка [15].

Независимо от отчетената разлика в данните от клиничните проучвания и тези от практиката, контрастът в постиженията на лекуваните пресимптомно, съпоставени със симптомните пациенти, е безспорен.

 

Заключение

СМА  тип 1 е рядко заболяване с висок процент смъртност в ранна детска възраст, преди одобряване на трите вида терапия. Периодът на поставяне на диагнозата и започване на лечението е от най-голямо значение за постигане на оптимални резултати. Това определя необходимостта от въвеждането на пренатален или неонатален скрининг.

Описаното в представения клиничен случай влошаване в състоянието на детето, въпреки започната специфична терапия, се дължи на късно поставената диагноза и стартиране на лечението при вече изявена тежка клинична картина.

Наличните терапевтични възможности показват най-добри резултати, когато лечението започне в т.нар. „терапевтичен прозорец“ – времето преди клинична изява на мускулната слабост. Това налага активното търсене на засегнатите пациенти чрез неонатален скрининг.

 

Библиография:

  1. 1. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015; 33(4):831-846. doi:10.1016/j.ncl.2015.07.004.
  2. Day JW, Howell K, Place A, et al. Advances and limitations for the treatment of spinal muscular atrophy. BMC Pediatr. 2022; 22(1):632. Published 2022 Nov 3. doi:10.1186/s12887-022-03671-x.
  3. Nishio H, Niba ETE, Saito T, Okamoto K, Takeshima Y, Awano H. Spinal Muscular Atrophy: The Past, Present, and Future of Diagnosis and Treatment. Int J Mol Sci. 2023; 24(15):11939. Published 2023 Jul 26. doi:10.3390/ijms241511939.
  4. Farrar MA, Kiernan MC. The Genetics of Spinal Muscular Atrophy: Progress and Challenges. Neurotherapeutics. 2015; 12(2):290-302. doi:10.1007/s13311-014-0314-x.
  5. Emmady PD, Bodle J. Werdnig-Hoffmann Disease. 2023 May 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 32644359.
  6. Clinical Review Report: Nusinersen (Spinraza): (Biogen Canada Inc.). Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; January 2018.
  7. Hjartarson HT, Nathorst-Böös K, Sejersen T. Disease Modifying Therapies for the Management of Children with Spinal Muscular Atrophy (5q SMA): An Update on the Emerging Evidence. Drug Des Devel Ther. 2022; 16:1865-1883. Published 2022 Jun 16. doi:10.2147/DDDT.S214174.
  8. Waldrop MA, Kolb SJ. Current Treatment Options in Neurology-SMA Therapeutics. Curr Treat Options Neurol. 2019; 21(6):25. Published 2019 Apr 29. doi:10.1007/s11940-019-0568-z.
  9. Strauss KA, Farrar MA, Muntoni F, et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with two copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy type 1: the Phase III SPR1NT trial. Nat Med. 2022; 28(7):1381-1389. doi:10.1038/s41591-022-01866-4.
  10. Ribero VA, Daigl M, Martí Y, et al. How does risdiplam compare with other treatments for Types 1-3 spinal muscular atrophy: a systematic literature review and indirect treatment comparison. J Comp Eff Res. 2022; 11(5):347-370. doi:10.2217/cer-2021-0216.
  11. Ribero VA, Daigl M, Martí Y, et al. How does risdiplam compare with other treatments for Types 1-3 spinal muscular atrophy: a systematic literature review and indirect treatment comparison. J Comp Eff Res. 2022; 11(5):347-370. doi:10.2217/cer-2021-0216.
  12. 12. Kong L, Valdivia DO, Simon CM, et al. Impaired prenatal motor axon development necessitates early therapeutic intervention in severe SMA. Sci Transl Med. 2021; 13(578):eabb6871. doi:10.1126/scitranslmed.abb6871.
  13. Acsadi G, Crawford TO, Müller-Felber W, et al. Safety and efficacy of nusinersen in spinal muscular atrophy: The EMBRACE study. Muscle Nerve. 2021; 63(5):668-677. doi:10.1002/mus.27187.
  14. Nishio H, Niba ETE, Saito T, Okamoto K, Takeshima Y, Awano H. Spinal Muscular Atrophy: The Past, Present, and Future of Diagnosis and Treatment. Int J Mol Sci. 2023; 24(15):11939. Published 2023 Jul 26. doi:10.3390/ijms241511939.
  15. Aragon-Gawinska K, Mouraux C, Dangouloff T, Servais L. Spinal Muscular Atrophy Treatment in Patients Identified by Newborn Screening-A Systematic Review. Genes (Basel). 2023; 14(7):1377. Published 2023 Jun 29. doi:10.3390/genes14071377.

 

Вашият коментар

Вашият имейл адрес няма да бъде публикуван. Задължителните полета са отбелязани с *