Психобиотиците – настояще и бъдеще

Проф. д-р Миглена Георгиева, дм

Втора детска клиника, УМБАЛ „Св. Марина”, Медицински университет – Варна

 

Въведение

Върху кoжата и по лигавичните повърхности на гръбначните, живее голямо количество микроорганизми – бактерии, гъби, паразити и вируси. Храносмилателният тракт (ХТ) на човека е специфична активна затворeна екосистема с площ 200-300 м². В лумена му има над 10¹⁴ бактерии, които са 10 пъти повече от клетките на тялото. Поставя се въпросът дали чревните бактерии живеят в човека или хората живеят между бактериите. Ендогенният чревен микробиом (ЧМ) или т.нар. „забравен орган” играе основна роля за здравето и болестите, въпреки че тази система остава ненапълно характеризирана и нейното многообразие недостатъчно определено.

Хилядите години на еволюция водят до симбиоза между гостоприемника и ЧМ, защото ХТ е богат на хранителни вещества за микроорганизмите. Колонизацията на червата започва след раждането и се формира окончателно около 3-годишна възраст. Началното взаимодействие между човека и ЧМ е абсолютно необходимо за матурацията на нервната система (НС), имунната система и за развитието на регулацията на интестиналната физиология. По-късно, през индивидуалния живот на гостоприемника, микробната колонизация на червата има значително въздействие върху неврофизиологията, поведението и функциите на НС на човека.

Известно е, че ЧМ повлиява физиологични, поведенчески и когнитивни функции на мозъка. Оста черва-мозък (чрез ЧМ) е двупосочна система на влияние, като се идентифицират пет начина на комуникация – автономна НС, ентерална НС, хипоталамус-хипофизо-надбъбречна ос, имунна система на червата, невротрансмитери (вещества – серотонин, допамин, GABA, ацетилхолин, отговорни за пренасянето на информацията в човешкото тяло, оказващи влияние върху концентрацията, настроението и съня, предизвикващи редица нежелани симптоми, когато са извън баланс) и невронни регулатори (пептиди, аминокиселини, биогенни амини, късоверижни мастни киселини, имащи положително или отрицателно влияние върху физическото и ментално здраве), синтезирани от чревните бактерии.

През последните години се натрупват много доказателства за потенциалната роля на ЧМ в психологическите разстройства и психиатрични болести, което дава възможност пробиотиците (живи, добри за човека бактерии) и пребиотиците (фибри, храна за добрите чревни бактерии) да бъдат използвани за лечение и на тези заболявания.

 

Що е то психобиотици?

Понятието психобиотици се въвежда през 2013 г. от ирландския психиатър Ted Dinan и обозначава клас пробиотични микроорганизми, които, приети в адекватни количества, могат да окажат положително въздействие при неврологични и психиатрични заболявания. Сега към това понятие се отнасят и пребиотиците, които са храна на пробиотиците и насърчават растежа и размножаването им.

Като всички пробиотици, психобиотиците навлизат в червата чрез консумацията на определени храни или чрез приема на пробиотични добавки. Но за разлика от по-голямата част от пробиотиците, които са от полза най-вече за храносмилането и общия метаболизъм, психобиотиците са свързани с централната НС, където поддържат двупосочна връзка между червата и мозъка. Тази връзка се осъществява благодарение на способността на психобиотиците да произвеждат невротрансмитери и невронни регулатори, които пряко или косвено въздействат на мозъчната функция чрез nervus vagus, характеризиращ се с най-голяма дължина и обхват на инервираните от него структури.

Ефектът на психобиотиците не е ограничен само в регулация на невроимунните оси (хипоталамус-хипофизо-надбъбречна ос, симпато-медуларна надбъбречна ос и възпалителния рефлекс) и на заболявания на НС. Той се наблюдава върху когницията, паметта, ученето и поведението. Психобиотиците отварят широка и интересна панорама, която променя сегашната парадигма за симбиоза между микроорганизмите и хората. Според тази нова гледна точка връзката е повече коменсална, а не чисто симбиотична.

 

Механизъм на действие на психобиотиците

От много години, учените отчитат връзките между червата и НС. Те описват важен „втори мозък” в ХТ – комплексна мрежа от неврони и невротрансмитери, т.нар. ентерална НС. Често проблемите на червата съвпадат с менталните болести. „Има множество доказателства за връзката черва-мозък”, казва  Dickerson. Пациентите с гастроинтестинални нарушения са с по-висока честотата на невропсихиатрични проблеми като биполярно разстройство, депресия, докато болните от шизофрения имат кръвни маркери, говорещи за гастроинтестинално възпаление. Aутистите страдат по-често от храносмилателни болести, в сравнение с общата популация. Според С. А. Lowry, информацията тръгва от червата и върви по nervus vagus до мозъка. Има доказателства, че чревните бактерии синтезират вещества, които чрез кръвното русло достигат до центровете на НС. Възпалението е другата вероятна връзка, при която сигнални-имунни молекули и дори имунни клетки могат да се придвижват от едни области на човешкото тяло до мозъка и да влияят на невралните функции.

Докато едни изследователи продължават да изясняват тези патогенетични механизми, други експериментират – как отделен микроорганизъм повлиява менталното здраве, за добро или лошо. Много от доказателствата идват от проучвания върху животни. С. А. Lowry и неговите колеги изучават как добрите бактерии могат да намалят стрес-свързаната патология при мишки. В нормално състояние подчинените мишки показват признаци на страх и развиват колит. В това проучване на тези мишки се инжектират убити Mycobacterium vaccae (бактерии, показали свойства да намаляват възпалението). Седмица след терапията, лекуваните мишки имат по-ниско ниво на възпаление. Сравнени с мишките-контроли, лекуваните мишки демонстрират по-ниско ниво на субординация пред доминантните мишки и по-малко страх. В друго проучване, С.А. Lowry и колегите му показват, че въвеждането на Mycobacterium vaccae намалява възпалението на мозъка при плъхове и предпазва от развитие на стрес – предизвикан страх. В подобно проучване екипът на С. А. Lowry изучава дали Mycobacterium vaccae би могъл да предпази от развитието на постоперативна когнитивна дисфункция, която е свързана с възпаление и е чест проблем при пациенти над 60 год. При възрастни плъхове се предизвиква това нарушение (чрез операция), като предварително при част от тях се въвежда Mycobacterium vaccae, а при други – солеви разтвори. Тези, които получават бактерията, показват намаляване на мозъчното възпаление и добри качества на паметта. Сега С. А. Lowry и колегите тестват дали противовъзпалителните пробиотици могат да намалят симптомите на посттравматичен стрес .

 

Кои пробиотици имат функции на психобиотици

Ето и някои от бактериите, отговарящи за производството на невротрансмитери:

– от рода Bacillus – допамин и норепинефрин;

– от рода Bifidobacterium  (B. longum (щам R0175), (щам 1714) – гама-аминобутирова киселина (GABA);

– от рода Enterococcus – серотонин;

– от рода Escherichia – норепинефрин и серотонин;

– от рода Lactobacillus  (L. rhamnosus щам GG, L. planatarum щам PS128, L. helveticus щам R0052, L. reuteri щам 23272, L. casei щам Shirota – ацетилхолин и гама-аминобутирова киселина (GABA);

– от рода Streptococcus – серотонин.

 

Лечебен потенциал

Много изследователи изучават оста микробиом-черва-мозък при хора. Peng Xie и колеги от Китай намират, че микрофлората на хора с тежки депресивни разстройства се различава много от тази на здравите контроли. Учените трансплантират ЧМ от болни пациенти на стерилни мишки. Последните развиват страх и депресия по-често от мишките, трансплантирани с ЧМ от здрави хора.

1. S. Evans и колеги проучват микробиома на болни с биполярно нарушение. При сравнение на флората на пациенти и здрави контроли, той намира много ниски нива на Faecalibacterium при болните. Сред пациентите с биполярно нарушение тези, които имат по-голяма концентрация на бактерия, имат по-малко страхови изживявания, по-малко депресия и по-добре спят.
2. Dickerson също изследва хора с биполярно нарушение и с др. сериозни ментални болести. Тя и колегите й установяват, че сред хоспитализираните с мания, тези с високи нива на възпаление по-често се рехоспитализират в следващите 6 месеца. На базата на този извод правят проучване върху 66 болнични пациенти с мания. Половината получават placebo, докато другата половина – суплементи, съдържащи две комерсиално налични бактерии, с доказани противовъзпалителни свойства при хора и животни: Lactobacillus rhamnosus (щам GG) и Bifidobacterium animalis lactis (щам BB-12). След дехоспитализацията болните продължават да вземат за 24 седмици или placebo, или бактерии, както и медикаментите за основното заболяване. Само 8 пациенти от групата с пробиотици се рехоспитализират за наблюдавания период. Това проучване не изследва директно чревните бактерии на участниците. Хипотезата, която се доказва, е – пробиотиците модулират имунната система, чрез влияние върху ЧМ на болния. F. Dickerson пише: „Това е началото на проучванията. Вероятно тук се крие нов терапевтичен потенциал”.

 

Показания за прием на психобиотици

Според различни изследвания психобиотиците намаляват симптомите на депресия и тревожност, на невроза и социално безпокойство, при болестта на Паркинсон и тази на Алцхаймер, при аутизъм, както и реактивността при стрес. Публикува се метаанализ за ролята на психобиотиците при пациенти с Алцхаймер – отчита се подобрение, вероятно свързано с намаляване на възпалението и оксидативния стрес. Също така редуцират нивата на кортизола – хормонът на стреса, който е свързан с т. нар. „мозъчна мъгла“, проблеми с вниманието и концентрацията, раздразнителност, честа смяна на настроенията и умствени разстройства от всякакъв вид. Подобряват когнитивните способности и паметта, а част от тях действат и като противовъзпалителни средства. И макар че са необходими допълнителни проучвания, резултатите от първоначалните такива са многообещаващи – психобиотиците имат потенциала да станат неизменна част от протокола за поддържане на добро психично здраве

 

Заключение и бъдещи проучвания

Сега се признава нуждата от проучване на ЧМ и пробиотиците като цялостна екосистема, за да се разбере по-добре връзката между микробиома и човешкото здраве и/или болести. Едни от големите ограничения за използване на психобиотиците е липсата на тяхното възможно взаимодействие с половите хормони (естрогени и тестостерон) и продължителния им ефект върху човешкия организъм. Предварителните резултати от лечението с пробиотици/психобиотици посочват, че те могат да помогнат да се подобри настроението, да се намали страха и да се усилят възможностите на паметта. Предполага се, че в бъдеще този тип пробиотици биха могли да се използват за терапия на депресията, страховата невроза и др. заболявания на НС. Добавянето на тези суплементи към храните би променило ЧМ и би повлияло различни психиатрични болести.

 

Библиография

1. Въжаров, И. Чревна микрофлора, антибиотично асоциирана диария и Clostridium difficile инфекция. Варна, 2017.
2. Георгиева-Шакола, М., Атанасова, А., Цанева, В., Коцев, И. Пробиотици, пребиотици и синбиотици – мит и реалност 2001, 5, 31-32.
3. Георгиева, M., Гълъбова, М., Рашева, Н. и др. Особености на фекалния микрокосмос и революцията на пробиотиците. Медикарт, Пулмология и педиатрия. 2015, 42-46.
4. Георгиева, М. Чревният микробиом и неговото значение за човешкото здраве. Практическа педиатрия, 2017, 10, 8-10.
5. Панчева, Р., Георгиева-Шакола, М., Цанева, В. Пробиотици и техните ефекти. Педиатрия, 2004, 1, 56-60.
6. Панчева, Р. Психобиотици – въздействия и възможности за бъдещо приложение, Практическа педиатрия, 2017, 10, 4-7.
7. Abhari, K., Hosseini, H. Psichobiotics: next generation treatment for mental disorders. J Clin Nutr Diet, 2018, 4 (1), 1-2.
8. Bermúdez-Humarán, L. G., Salinas, E., Ortiz, G. G. et al. From ppobiotics to Psychobiotics: live beneficial bacteria which act on the brain-gut axis. Nutrients, 2019, 11, 16-22.
9. Bercik, P.; Collins, S. M.; Verdu, E .F. Microbes and the gut-brain axis. Neurogastroenterol. Motil, 2012, 24, 405–413.
10. Cheng, L. H., Liu, Y. W., Chien-Chen W. et al. Psychobiotics in mental health, neurodegenerative and neurodevelopmental disorders. J Food Drug Anal, 2019, 27 (3), 632-648.
11. Den, H., Dong, X., Chen, M., Zou, Zh. Efficacy of probiotics on cognition, and biomarkers in inflammation and oxidative stress in adults with Alzheimer disease. Or mild cognitive impairment – a metaanalysis of randomized controlled trials. Aging (Albany NY), 2020, 12 (4), 4010-4039.
12. Dickerson, F.,Adamos, M.,Katsafanas, E. et al. Adjunctive probiotic microorganisms to prevent rehospitalization in patients with acute mania: A randomized controlled trial. Bipolar Disorders, 2018, 20 (7), 614-621.
13. Dinan, T.G., Stanton, C., Cryan, J.F. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biological psychiatry. 2013. 74(10), 720-726.
14. Dinan, T, G.,  Cryan, J. F. Brain-Gut-Microbiota Axis and Mental Health, Psychosom Med 2017, 79 (8), 920-926 .
15. Evans, S. J., Bassis, Ch., M.,Hein, R. et al.  The gut microbiome composition associates with bipolar disorder and illness severity. Journal of Psychiatric Research, 2017, 87 (1), 23-29.
16. Fonken, L. K. , Frank, M. G. , D’Angelo, H. M. Et  al. Mycobacterium vaccae immunization protects aged rats from surgery-elicited neuroinflammation and cognitive  dysfunction.Neurobiol Aging. 2018, 71:105-114.
17. Frank, M. G., Fonken, L. K., Dolzani, S. D. et al. Immunization with  Mycobacterium vaccae induces an anti-inflammatory milieu in the CNS: Attenuation of stress-induced microglial priming, alarmins and anxiety-like behavior. Brain Behav Immun. 2018, 73, 352-36.
18. Fung, T. C.; Olson, C. A.; Hsiao, E. Y. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease. Nat. Neurosci. 2017, 20, 145–155.
19. Kamada, N.; Seo, S. U.; Chen, G. Y.; Nunez, G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol,  2013, 13, 321–335
20. Leung, K.; Thuret, S. Gut microbiota: a modulator of brain plasticity and cognitive function in ageing. Healthcare, 2015, 3, 898–916.
21. Mayer, E. A., Tilisch, K., Gupta, A. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest, 2015, 125 (3), 926-938.
22. Оleskin, A. K. Probiotics and psychobiotics, the role of microbial neurochemicals. Probiotics Antimicrob Proteins, 2019, Dec.
23. Patra, S. Psychobiotics: a paradigm shift in psychopharmacology.Indian J Pharmacol, 2016, 48 (4), 469–470.
24. Ruemmele, M., Bier, D., Marteau, P. et al. Clinical evidence for immunomodulatory effects of probiotic bacteria. J Pediatr Gastroentrol Nutr 2009, 48, 126-139.
25. Saulnier, D. M., Ringel, Y., Heyman, M. B. et al. The intestinal microbiome, probiotics and prebiotics in neurogastroenetrology. Gut Microbes, 2013, 4 (1), 17-27.
26. Wang, H. X., Wang, Y. P. Gut Micropiota-brain Axis. Clin Med J (Engl), 2016, 129 (19, 2373-2380
27. Weir, K. The future of psychobiotics. Evidence is mounting that microorganisms in the gut influence mental health—but designing a healthy microbiome won’t be easy, www.apa.org, 2018, 49 (11), print version 43.
28. Zheng, P., Zeng, B., Zhou, C. et al. Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the host’s metabolism.Molecular Psychiatry, 2016, 21 (6).
29. Zhou, L., Foster, J. A. Psychobiotics and the gut–brain axis: in the pursuit of happiness. Neuropsychiatric disease and treatment. 2015. 11, 715.