Имунизации при деца, получаващи имуносупресивна терапия

Ив. Янков¹, Р. Шентова², Х. Бурнусузов¹

¹ Катедра по педиатрия и медицинска генетика, МУ – Пловдив

² Клиника по детски болести, „Клиникум Херфорд“ – Херфорд

 

Резюме

Децата с възпалително чревно заболяване получават имуносупресивно лечение с различна продължителност. Терапията на основното им заболяване ги излага на риск от заразяване или реактивация на съществуваща инфекция. Имунизацията на такива деца е възможен начин за превенция на ваксинопредотвратими болести. В идеалния случай, преди започване на имуносупресивната терапия, е уместно изследване на титрите на  постваксинационните антитела. Прилагането на живи ваксини при деца в имуносупресия не се препоръчва. Приложението на инактивирани ваксини обаче, не води до влошаване хода на заболяването и има положителен ефект върху общия здравен статус на детето. Липсват убедителни данни за повишен риск от нежелани реакции или токсични ефекти от прилаганите ваксини, при деца получаващи имуносупресори. От друга страна, ваксинационният имунитет при деца на имуносупресивно лечение може да бъде по-слаб от очаквания.

Ключови думи: имуносупресия, имуносупресивно лечение, ваксинации, имунизационен календар, странични ефекти, токсичен ефект

____________________________________________________________________________________________________

 

Увод

Засиленият интерес към ваксините в детската възраст е обусловен, от една страна, oт признатите ползи от ваксинирането, а от друга – от множеството противоречиви данни за потенциалните усложнения от приложението им, които обаче не са подкрепени от добре структурирани и проведени клинични проучвания. Възможност за спекулации по темата дава безкритичното приемане на всяка публикувана информация, която не се базира на проучвания, отговарящи на стандартите за достоверност на научните изследвания.

Имунокомпрометираните деца са хетерогенна популация от пациенти с първичен имунен дефицит и такива с вторичен – при онкологични заболявания, трансплантация на органи или хемопоетични стволови клетки, както и приемащите биологични, имуномодулиращи или имуносупресивни лекарства. Имуносупресивните медикаменти се прилагат за  лечение на широка група ревматологични, неврологични, гастроинтестинални и други заболявания. Децата с автоимунни заболявания и органна трансплантация са особено изложени на риск от болести, предотвратими от ваксините, поради основното им заболяване и имуносупресивното лечение, което често се прилага за различно дълъг период от време. Освен това, при тези пациенти ваксините често се отлагат. Това може да се обясни със страх от възможни неблагоприятни ефекти на ваксините при деца под имуносупресия, но и липса на данни и ясни препоръки, особено по отношение на ваксинацията с живите ваксини [1, 2].

Имуносупресивното лечение е двулик процес – от една страна, той лекува като потиска възпалението, от друга – компрометира имунитета и излага пациента на риск от заразяване с нови или реактивирани хронични инфекции. Такива са опортюнистичните инфекции, цитомегаловирусната, Eрstein-Barr virus, хепатит В и С  вирусната, хистоплазмозната, туберкулозната и варицелна инфекции. Пациентите, получаващи имуносупресивно лечение, боледуват по-често от пневмонии, в сравнение с пациентите, които не получават такова [3-6, 8-10].

 

Организация на ваксинациите при деца с възпалително чревно заболяване

Според Наредба 15 от 2005 г., децата в Р България се ваксинират и проследяват за нежелателни реакции и усложнения от личния лекар. Липсват утвърдени предписания за ваксинирането и проследяването на деца, получаващи имуносупресия [1]. Много често такива деца се насочват към профилиран специалист за мнение относно възможното имунизиране и времето на приложение на ваксината. От друга страна, дете на имуносупресивно лечение, в определен период от заболяването си, се среща много по-често с детския гастроентеролог, отколкото с личния си лекар. По тази причина тесният специалист трябва да е запознат с приложените до момента и планирани за в бъдеще ваксини. По правило няма причина децата, получаващи имуносупресия, да не следват утвърдения национален Имунизационен календар (ИК), но са наложителни корекции в имунизациите, касаещи използването на конкретни ваксини, при строго дефинирани състояния.

Редица съвременни обзори и чуждестранни консенсуси предлагат обширна информация относно ваксинациите при деца. Тяхното изготвяне е съобразено с националните ИК и не може да се прилага директно върху българската детска популация. Съществуващите препоръки за ваксиниране на деца, получаващи имуносупресивна терапия, по правило не се основават на задълбочено проучване на проблема. Най-често те дават препоръките на специалисти в дадената област. Единственото до момента публикувано ръководство за ваксиниране на пациенти, получаващи имуносупресивно лечение и техните близки, е подготвено от Американското дружество по инфекциозни болести (IDSA). Настоящото ръководство не препоръчва приложението на живи ваксини при имуносупресирани пациенти. Безопасността на инактивираните ваксини е потвърдена в множество проучвания. Такива данни липсват за живите-неинактивирани ваксини [12, 14].

 

Дефиниции и подбор на подходящ момент за ваксинация

Не всеки пациент, който се лекува за автоимунно заболяване, е имуносупресиран. Децата, страдащи от онкологични заболявания, получили трансплантат или такива с първичен или друг вторичен имунен дефицит, със сигурност са имуносупресирани. Като такъв следва да се разглежда и този, който получава:

• Висока доза кортикостероид – Prednisolone или еквивалентен на него друг кортикостероид, за 14 или повече дни, в доза >2 mg/kg/дневно, а при тегло под 10 kg, >20 mg/обща дневна доза;
• Azatioprine, 6-mercaptopurine, Methotrexate, Tacrolimus, Cyclosporine и др.;
• Биологичен препарат (anti-TNF, анти-интегриново антитяло, JAK-inhibitor, анти-интерлевкиново антитяло и др.);
• Пациенти със значителен консумативен синдром.

Пациенти, които получават единствено нестероидни противовъзпалителни препарати, 5-аминосалицилат (5-ASA) или са на ексклузивно хранене, не следва да се разглеждат като имуносупресирани [12, 13].

Идеалното време за проверка на имунизационния статус, ваксинация с живи ваксини и „наваксване” с пропуснатите е при диагностициране на заболяването, преди започване на имуносупресивното лечение. За съжаление, това невинаги е възможно. Понякога е нецелесъобразно и отлагането на началото на терапията, за да се ваксинира пациента. От друга страна, повечето живи ваксини се поставят в кърмаческа или ранна детска или предучилищна възраст (до 6 год.). Така към момента на поставяне на диагнозата е много вероятно да е завършен курса на тяхното прилагане. При нужда от прилагането на жива ваксина преди началото на лечение, имуносупресията може да започне не по-рано от 4 седмици след прилагане на варицелна ваксина и не по-рано от 6 седмици след ваксинация за морбили, паротит и рубеола [12].

При започната вече имуносупресивна терапия, живи ваксини могат да се прилагат не по-рано от 3 месеца след спирането ѝ. За кортикостероидите този период е 1 месец.

Винаги е полезно да се вземе кръв за определяне титъра на ваксиналните антитела, преди започване на лечението. Еднократното им изследване невинаги е информативно, поради което те могат да се изследват няколко пъти, през определен период от време [1].

 

Използвани ваксини

Инактивирани (убити) ваксини

Хепатит А – ваксинацията се препоръчва при деца, изложени на висок епидемиологичен риск от заразяване. Имуносупресията не оказва влияние върху имунния отговор. При наличие на показания, ваксината срещу хепатит А може да се прилага при всички имунокомпрометирани пациенти, независимо от имуносупресивния статус [3, 15].

Хепатит В – прилага се рекомбинантна ваксина срещу хепатит В (HBV), която е задължителна за всички новородени в Р България след 1992 г. С годините се наблюдава намаляване на титъра на антителата и голяма част от пациентите нямат протективен титър на анти-HBs, въпреки че са имунизирани. При предстояща имуносупресия е необходимо анти-HBs титърът да е >100 IU/l, особено ако се планира анти-TNF терапия. Изследването за носителство на HBsAg, както и на титъра на анти-HBs е важна стъпка при всички новодиагностицирани пациенти с ВЧЗ, поради риск от реактивация на подлежаща HBV-инфекция. При пациентите, които са HBsAg (+) пол., се препоръчва лечение с нуклеотидни/нуклеозидни аналози, което да започне 2 седмици преди началото на имуносупресивната терапия и да продължи 12 месеца след спирането ѝ. При пациентите, които са HBsAg (-) отр. и имат анти-HBs <100 IU/l, се препоръчва да се постави бустерна доза при сигурен имунизационен статус или да се проведе пълен имунизационен курс при несигурен имунизационен статус. След поставяне на съответната ваксинална доза е необходимо да се изчака 2 седмици, преди да се започне имуносупресивно лечение. Титърът на антителата трябва да се изследва отново след 1 месец. Ако се задържа нисък, се препоръчва реваксинация с двойна доза при ускорен курс (на 0, 1-ви и 2-ри месец). Ваксината е безопасна за приложение при пациентите на имуносупресивна терапия, но е възможно имунният отговор, който възниква, да не е оптимален [3, 11, 16, 17].

 

Ваксини, показани за рутинно приложение, независимо от приложението на имуносупресивна терапия

Противогрипна ваксина (тривалентна инактивирана за интрамускулно приложение); Тетанусна ваксина (като част от поливалентна и ДТ-ваксини); Човешки папилома вирус ваксина (четиривалентна за типове 6, 11, 16, и 18); Менингококова ваксина (конюгирана и полизахаридна); Хепатит A ваксина (монокомпонентна или като част от комбинираната за Хепатит А и В); Хепатит В ваксина;

Ваксини, показани за рутинно приложение, преди започване на имуносупресивното лечение

Пневмококови ваксини (конюгирана и полизахаридна); Коклюшна ваксина (като част от ДТ-ваксината);

Противопоказани ваксини

BCG- ваксина Морбили-Паротит-Рубеолна ваксина; Полиомиолитна ваксина (жива ваксина за перорално приложение); Варицелна ваксина; Ваксина за Rotavirus; Жива противогрипна (за интраназално приложение); Варицела-зостер ваксина; Херпес зостер ваксина (жива ваксина); Ваксина срещу жълта треска; Тифоидна ваксина (жива, за перорално приложение); Антраксна ваксина;

 

 

Пневмококова ваксина – конюгираната (включена в ИК на Р България през 2010 г.) и поливалентната полизахаридна ваксини могат да бъдат използвани с еднакъв успех. Тъй като хроничните заболявания и хроничната имуносупресия повишават риска от пневмококови инфекции, се препоръчва всички пациенти, родени преди 2010 г., да бъдат ваксинирани срещу пневмококи. Имунизацията трябва да се извърши преди започване на имуносупресивната терапия, с оглед възможността за по-слаб имунен отговор. На всеки 5 години се препоръчва реваксинация [3, 11, 16, 17, 23].

 

Дифтерия, тетанус, коклюш – препоръчва се рутинна реимунизация с ДТ (дифтериен и тетаничен токсоид) на всеки 10 години, независимо от имуносупресивния статус. Установява се по-нисък постваксинален титър на антителата при пациентите на имуносупресивна терапия спрямо тези без такава, при добър профил на безопасност на ваксината [11, 16].

 

Хемофилус инфлуенце тип В – използва се конюгирана ваксина, прилагана в ранна детска възраст. При възрастни пациенти с възпалителни чревни заболявания на имуносупресивна терапия е показана добра поносимост към ваксината, при изграждане на адекватен имунен отговор [16, 18].

 

Полиомиелит – инактивираната полиомиелитна ваксина (IPV) замества оралната (жива) полиомиелитна ваксина в ИК на Р България през 2007 г. Към момента липсват проучвания, оценяващи прилагането на IPV при пациенти на имуносупресивно лечение [1, 11, 16].

 

Човешки папилома вирус (HPV) – налични са две ваксини – дву- и четривалентна. Те са включени в ИК на Р България като препоръчителни при момичета на възраст 12‑13 години. При пациентките с ВЧЗ по-често се наблюдава отклонение в цитонамазките и повишена честотата на цервикална дисплазия. Имуносупресивната терапия е допълнителен рисков фактор за това. Установени са много добри резултати, сравними с тези при здрави контроли – 100% серопротекция срещу HPV тип 6, 11 и 16 и 96% серопротекция срещу HPV тип 18. Въз основа на наличните данни, имунизацията срещу човешки папилома вирус се препоръчва при всички пациенти с ВЧЗ (момичета и момчета) на възраст под 26 години, независимо от имуносупресивния им статус [1, 11, 16].

 

Противогрипна ваксина – тривалентна инактивирана ваксина (2 щама човешки инфлуенца вирус тип А и един щам човешки инфлуенца вирус тип В), която след 2010 г. включва и H1N1 компонент. При пациенти на имуносупресивна терапия е показан добър следваксинален имунен отговор срещу щам А и по-слаб такъв срещу H1N1-подвида и щам В, при добър профил на безопасност. Препоръчва се ежегодна имунизация с тривалентна инактивирана противогрипна ваксина при всички пациенти, независимо от имуносупресивния статус. Първата година се препоръчват две дози при пациенти по-малки от 9 години, които никога не са били ваксиниран срещу грип или чиято анамнеза за ваксинация е неизвестна [1, 11, 16, 19, 20].

 

Имунизация срещу менингококови инфекции – използват се конюгирана и полизахаридна ваксини. Не са провеждани проучвания, които да оценят имуногенния профил на менингококовите ваксини при пациентите с ВЧЗ. Независимо от това, тъй като ваксините са инактивирани, се считат за безопасни и се препоръчват при всички рискови пациенти [1, 11].

 

Живи ваксини

BCG ваксина – имунизация против туберкулоза е включена в ИК на Р България. Тя се прилага след 48-я час от раждането. Впоследствие, ваксинационният имунитет се оценява периодично и при нужда се провежда реимунизация. Тъй като туберкулозата се включва в диференциалната диагноза на ВЧЗ, пробата на Mantoux е задължителна при всички деца със съмнение за такова заболяване. Наличието на хиперергична проба налага допълнително уточняване и евентуално лечение. Децата с анергична проба не се реимунизират. BCG ваксината не бива да се поставя през първите 6 месеца след раждането при децата на майки с ВЧЗ, получавали анти-TNF терапия през третия триместър на бременността. Описани са случаи на дисеминирана ТБК с фатален изход, след ваксиниране на деца, изложени на инфликсимаб in utero [1, 3, 6].

 

Трикомпонентна ваксина срещу морбили, паротит и рубеола – включена е в ИК на Р България като задължителна. Част от пациентите, стартирали имуносупресивното лечение преди 12‑ата година, са с незавършен курс на имунизация. При тях трябва да се изследва титъра на антителата срещу отделните компоненти на ваксината. Ако титърът е достатъчно висок, детето не се реимунизира. Ако титърът на антителата не е достатъчно висок и състоянието на детето позволява, то се реимунизира, след което се изчаква поне 6 седмици, преди да се започне имуносупресивна терапия. Ваксината не бива да се прилага при пациенти с възпалително чревно заболяване и вече започнала имуносупресивна терапия [6, 20, 24]. При пациенти с ювенилен ревматоиден артрит проучванията показват, че реваксинацията е безопасна и имуногенна, въпреки че антителният отговор е по-нисък в краткосрочен и дългосрочен план [21, 28].

 

Варицела и херпес зостер – съществуват две ваксини срещу варицела-зостер вируса (VZV) и една срещу варицела. Последната се прилага в две дози в ранна детска възраст, а VZV ваксината се прилага като една доза при възрастни пациенти. Двете ваксини са живи и не са включени в ИК на Р България. Ваксината срещу варицела не бива да се прилага при пациенти на имуносупресивна терапия, докато ваксината срещу VZV може да се прилага при възрасти пациенти, които са на ниска доза кортикостероид (<20 mg/ден Prednisone или еквивалентен препарат), азатиоприн до 3 mg/kg/ден, 6-меркаптопурин до 1.5 mg/kg/ден или метотрексат до 0.4 mg/kg/ден. Тъй като варицелата води до обостряне на възпалителните чревни заболявания, се препоръчва всички пациенти, при които липсва анамнеза за прекарана варицела и нямат антитела срещу VZV, да бъдат ваксинирани. Необходимо е да има поне 4-седмичен интервал между имунизацията и началото на имуносупресивната терапия. При експозиция на имуносупресиран пациент, който няма изграден имунитет срещу VZV, на активна инфекция, се препоръчва прилагане на варицела-зостер имуноглобулин (VariZIG) в рамките на 96 часа от експозицията или на Acyclovir в продължение на 7-10 дни [11, 22, 29].

 

Ваксина срещу ротавирус – тя е включена като препоръчителна имунизация. Прилага се в кърмаческа възраст. Децата на майки на имуносупресивно лечение, лекувани с анти-TNF терапия през третия триместър на бременността, не бива да бъдат ваксинирани. Пациентите на имуносупресивна терапия трябва да спазват стриктна хигиена при смяна на пелените на наскоро ваксинирано дете [11, 29, 30].

 

Противогрипна ваксина – живата интраназална противогрипна ваксина не се препоръчва за приложение при пациентите на имуносупресивна терапия, както и при техните близки [11, 29, 30].

 

Оценка на ефекта от ваксинацията

Ваксините съдържат живи, атенюирани или убити микроорганизми, а също така и лабораторно-синтезирани имуногенни техни частици. Чрез поредица от имунологични реакции се произвеждат специфични имуноглобулини и клетки на имунната памет, които следва да реагират при инфектиране на пациента с „див” щам.

За „сероконверсия” се говори при откриване на постваксинални антитела при имунизиран пациент, който преди това не е боледувал от инфекция с „див” щам. Под „среден геометричен титър” се разбира средният титър на ваксиналните антитела в дадена група пациенти.

Оценката на имунизационния статус на пациента става чрез измерване на титъра на специфичните постваксинални антитела. За ваксиниран и серопротектиран се приема всеки пациент, при когото титърът на антителата е достигнал или надхвърля стойности, приети за предпазващи от инфекция с „див” щам [13, 16].

 

Ваксинации на близките на деца, получаващи имуносупресия

За намаляване риска от заболяване, което може да бъда профилактирано чрез ваксинация, е необходимо близките на имуносупресираните деца да бъдат имунизирани в срок по ИК. Близките на децата трябва да получат навреме инактивирана (грипна) и жива (морбили, паротит и рубеола) ваксини, без опасност да предадат заболяването. Грипната ваксина трябва да бъде тази за интрамускулно, а не интраназално приложение. Последната съдържа живи вируси [24].

При приложение на ваксина срещу варицела е необходимо особено внимание единствено при поява на постварицелен везикуларен обрив. В този случай трябва да се ограничат контактите между ваксинирания и детето. Допълнителното рутинно приложение на варицела-зостер имуноглобулин не е необходимо при пациента с поствакцинална реакция, поради обичайно лекото протичане [22, 24].

 

Ваксинации при пътуване в чужбина

При посещение на страни, в които е налице епидемия от заболяване, за което съществува ваксина, е уместно детето да бъде консултирано с профилен специалист и да получи необходимата ваксинопрофилактика. Безопасно могат да бъдат прилагани инактивирани ваксини срещу хепатит А, японски енцефалит и бяс. Консултация със специалист е необходимо да бъде осъществена при нужда от ваксинация с някои инактивирани (срещу тиф, бяс и полиомиелит) и живи ваксини (напр. срещу жълта треска и др.) [2, 11, 25-27, 30].

 

Токсичност на ваксините за пациенти на имуносупресия

Към момента липсват достоверни съобщения за регистриране на токсични реакции или имуномедиирани такива при ваксинирани деца на имуносупресия. Публикувани са предположения за връзката на помощните вещества във ваксините и автоимунния/автоинфламаторен синдром индуциран от помощни вещества (Autoimmune/Auto-inflammatory Syndrome induced by Adjuvants (ASIA). Основните научни търсения са в областта на токсичността на живак (Thimerosal) или алуминий-съдържащите помощни съединения. Липсват систематични проучвания, които категорично да доказват опасността за компрометиране на имунитета или имунен феномен, влошаващ основното заболяване при децата [12].

 

Заключение

Въпреки че развитието на медицината позволява по-прецизна диагностика и лечение на деца с имуносупресивни медикаменти, рискът от инфекциозни заболявания при тях остава значителен. Поради това е необходимо да се намали риска от заболяване, за което има разработена ваксина, чрез оптимизиране на ваксинационния календар при тях. Поради необоснования медиен и обществен натиск от т. нар. „движение срещу ваксините”, такива деца е много вероятно да изостават с ваксинациите и дори да имат пропуски в ИК.

Допълнителен фактор са липсата на достатъчно информация, неравномерното разпределение на специалистите в страната, по-тесният контакт на пациента с профилния специалист, а не специалиста по клинична имунология, епидемиология и инфекциозни болести.

Публикуваните към момента ръководства препоръчват ваксинирането на деца, получаващи имуносупресивни медикаменти, да става по общоприетия ИК, с избягване на прилагането на живи ваксини. В някои отделни случаи, като ревматоидния артрит, е допустимо приложението и на живи ваксини. Инактивираните (убити) ваксини се приемат за безопасни за деца, получаващи имуносупресивни медикаменти, независимо от диагнозата. От друга страна, редовните ваксинации на такива деца не гарантират наличието на адекватен постваксинален имунитет, обективизирането на който (чрез изследване на ваксинални антитела преди началото на имуносупресията) е силно препоръчително.

Липсват достоверни данни, сочещи повишен риск от заболеваемост или обостряне на основното заболяване, свързани с ваксината, или съдържащите се в нея помощни вещества. Необходимо е в бъдеще да се уточнят таргетните титри на постваксинационни антитела, както и сроковете за мониториране на тяхното намаляване с времето. Това ще предотврати погрешната оценка на лекуващия екип за „задоволителен“ имунитет, когато титърът на антителата всъщност не е протективен.

 

Библиография

1. Blanchard-Rohner G. Vaccination in Children With Autoimmune Disorders and Treated With Various Immunosuppressive Regimens: A Comprehensive Review and Practical Guide. Front. Immunol. 2021; 12: 711637.
2. Miller K, Leake K, Sharma T. Advances in vaccinating immunocompromised children. Current Opinion in Pediatrics. 2020; 32(1): 145–150.
3. Dezfoli S, Melmed GY. Vaccination issues in patients with inflammatory bowel disease receiving immunosuppression. Gastroenterol Hepatol (NY). 2012; 8(8): 504-12.
4. Feldman AG, Beaty BL, Curtis D, et al. Incidence of hospitalization for vaccinepreventable infections in children following solid organ transplant and associated morbidity, mortality, and costs. J Am Med Assoc Pediatr 2019; 173: 260–268.
5. Guimarães LE, Baker B, Perricone C, Shoenfeld Y. Vaccines, adjuvants and autoimmunity. Pharmacol Res. 2015; 100: 190-209.
6. Jacobson DL, Bousvaros A, Ashworth L, et al. Immunogenicity and tolerability to human papillomavirus-like particle vaccine in girls and young women with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2013; 19(7): 1441-9.
7. Kishore J, Ghoshal U, Ghoshal UC, et al. Infection with cytomegalovirus in patients with inflammatory bowel disease: prevalence, clinical significance and outcome. J Med Microbiol. 2004; 53(pt 11): 1155-1160.
8. Kolho KL, Ainamo A. Progress in the treatment and outcome of pediatric inflammatory bowel disease patients. Expert Rev Clin Immunol. 2016; 29: 1-9.
9. Leung VS, Nguyen MT, Bush TM. Disseminated primary varicella after initiation of infliximab for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2004; 99(12): 2503-2504.
10. Marehbian J, Arrighi HM, Hass S et al. Adverse events associated with common therapy regimens for moderate-to-severe Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 2009; 104(10): 2524-2533.
11. Наредба за изменение и допълнение на Наредба № 15 от 2005 г. за имунизациите в Република България (ДВ, бр. 45 от 2005 г.) http://www.mh.government.bg/media/filer_public/2015/04/16/naredba-izm-dop-naredba15-ot-2005g-izmunizatsii-bulgaria.pdf
12. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis. 2014; 58(3): e44-100.
13. Lu Y, Bousvaros A. Immunizations in children with inflammatory bowel disease treated with immunosuppressive therapy. Gastroenterol Hepatol (NY). 2014; 10(6): 355-63.
14. Kamei K, Miyairi I, Ishikura K, et al. Prospective study of live attenuated vaccines for patients with nephrotic syndrome receiving immunosuppressive agents. J Pediatr 2019; 196:217–222.
15. Erguven M, Kaya B, Hamzah OY, Tufan F. Evaluation of Immune Response to Hepatitis A Vaccination and Vaccine Safety in Juvenile Idiopathic Arthritis. J Chin Med Assoc (2011) 74(5):205–8
16. Marin M, Güris D, Chaves SS, Schmid S, Seward JF; Advisory Committee on Immunization Practices, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2007;56(RR-4):1-40.
17. Raven SFH, Hoebe C, Vossen A et al. Serological Response to Three Alternative Series of Hepatitis B Revaccination (Fendrix, Twinrix, and HBVaxPro-40) in Healthy nonResponders: A Multicentre, Open-Label, Randomised, Controlled, Superiority Trial. Lancet Infect Dis (2020) 20(1):92–101.
18. Control, E.C.f.D.P.a. Vaccine Schedules in European Countries.: https://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Scheduler/ByDisease?SelectedDiseaseId=5&SelectedCountryIdByDisease=35 (Достъпен през март 2022)
19. Campos LM, Silva CA, Aikawa NE et al. High Disease Activity: An Independent Factor for Reduced Immunogenicity of the Pandemic Influenza a Vaccine in Patients With Juvenile Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken), 2013; 65(7):1121–7.
20. Heijstek MW, Ott de Bruin LM, Bijl M et al. EULAR Recommendations for Vaccination in Paediatric Patients With Rheumatic Diseases. Ann Rheum Dis. 2011, 70(10):1704–12
21. Uziel Y, Moshe V, Onozo B et al. Live Attenuated MMR/V Booster Vaccines in Children With Rheumatic Diseases on Immunosuppressive Therapy are Safe: Multicenter, Retrospective Data Vaccine. 2020; 38(9):2198–201
22. Speth F, Hinze CH, Andel S et al. Varicella-Zoster-Virus Vaccination in Immunosuppressed Children With Rheumatic Diseases Using a Pre-Vaccination Check List. Pediatr Rheumatol Online J, 2018; 16(1):15.
23. Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Naccarato P, et al. Effects of immunosuppression on immune response to pneumococcal vaccine in inflammatory bowel disease: a prospective study. Inflamm Bowel Dis. 2012; 18(6): 1042-7.
24. Watson JC, Hadler SC, Dykewicz CA, Reef S, Phillips L. Measles, mumps, and rubella—vaccine use and strategies for elimination of measles, rubella, and congenital rubella syndrome and control of mumps: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1998; 47(RR-8): 1-57.
25. Askling HH, Dalm VA. The medically immunocompromised adult traveler and pre-travel counseling: status quo 2014. Travel Med Infect Dis. 2014; 12(3): 219-28.
26. Greenwood CS, Greenwood NP, Fischer PR. Immunization issues in pediatric travelers. Expert Rev Vaccines. 2008; 7(5): 651-61.
27. Patel RR, Liang SY, Koolwal P, Kuhlmann FM. Travel advice for the immunocompromised traveler: prophylaxis, vaccination, and other preventive measures. Ther Clin Risk Manag. 2015; 11: 217-28.
28. Лисички, К., Стефанов, С. Имунизации при деца с ревматични заболявания. Практическа педиатрия. 2020, 8 (XXII): 24-27.
29. Наумова, Е., Лесичкова, С. Принципи и практически насоки за имунизации при пациенти с имунни дефицити. Практическа педиатрия. 2020, 7 (XXII): 27-30.
30. Аврамовa, Б. Принципи и практически насоки за имунизации при деца след приложена цитостатична и имуносупресивна терапия по повод на злокачествени заболявания и костномозъчни трансплантации. Практическа педиатрия. 2019, 8 (XXI): 20-2