Т. Чамова1, И. Търнев1, 2
1 Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Александровска”, МУ-София
1, 2 Катедра по когнитивна наука и психология, НБУ, София
Болестта на Pompe, наречена още гликогеноза тип II или дефицит на кисела малтаза, е рядко метаболитно, мултисистемно, лизозомно заболяване с автозомно-рецесивен тип на унаследяване. Резултат е от мутации в ген, локализиран върху 17q25, кодиращ ензима кисела алфа-глюкозидаза (GAA), който метаболизира лизозомния гликоген до глюкоза [1]. Намалената или липсваща активност на този ензим води до натрупване на гликоген в лизозомите, цитоплазмата и междуклетъчните пространства с последваща структурна дезорганизация и клетъчна дисфункция в различни тъкани [2, 3]. Гликогенът основно се натрупва в мускулната тъкан на скелетните мускули, сърцето и гладките мускули и в по-малка степен в други тъкани и органи [4].
Болестта на Pompe представлява клиничен континуум, вариращ от ранни и тежки форми, завършващи летално в рамките на първата година от живота, до късни форми с пояс-крайник мускулна слабост и дихателни недостатъчност. Скоростта на прогресия и тежестта на органно засягане корелират с дефицита на ензима кисела алфа-глюкозидаза [1, 5].
Класификация
Въз основа на широкия си спектър на клинична изява, болестта на Pompe се класифицира на: класическа и некласическа инфантилна, с начало в ранна детска възраст, ювенилна и с начало в зряла възраст [1].
Класическата инфантилна форма на болестта на Pompe е най-тежка. Характеризира се с генерализирана мускулна хипотония – „синдром на вялото бебе”, забавено моторно развитие и бързо прогресираща мускулна слабост. Много типично за инфантилните форми е засягането на сърцето в рамките на хипертрофична кардиомиопатия, кардиомегалия, обструкция на изходящия тракт на лявата камера и сърдечна недостатъчност [6, 7]. Чести са дихателните инфекции, дихателната недостатъчност и нарушеното дишане по време на сън. Пациентите имат затруднено хранене [1, 7]. Други признаци са: макроглосия и миопатен фациес, тремор, мускулни спазми, умствено изоставане, нарушение на слуха, дължащо се на отлагане на гликоген в сензорните клетки на кохлеата [6]. Тези прояви се развиват най-често през втория месец, средно 1.6 мес., като пациентите обикновено се дигностицират до 5-ия месец. Леталният изход настъпва до 7-ия месец. Много малък процент преживяват до 1-годишна възраст [1, 6, 7].
Некласическата инфантилна форма е с по-лек фенотип, с начало на симптомите около 5-месечна възраст, по-лека кардиомиопатия и по-дълга преживяемост, средно 19 месеца [1, 8].
Формите с късно начало – в детска, юношеска или по време на зрелостта, са хетерогенни по възраст на начало и тежест на протичане с прогресиращо ангажиране на скелетните и дихателните мускули [1]. Умора и мускулни спазми могат да са начални симптоми на заболяването. Симптомите и признаците в началото на заболяването могат да се класифицират като: пояс-крайник мускулна слабост (50% от пациентите), аксиална мускулна слабост (10%), затруднения при бягане (67%), затруднено изкачване на стълби (28%), променена походка (17%), трудности при изправянето от легнало положение (11%), миалгии и асимптоматично покачване на КФК (креатин фосфокиназа) – 20%. При повечето от пациентите походката се затруднява в хода на заболяването. Спектърът на проблемите варира от нарушено равновесие и „клатушкаща се” походка до пълна липса на способността за ходене [9]. Преобладаващо са засегнати параспиналните мускули, поясните и проксималните мускули на крайниците (мускулна слабост тип „пояс-крайник”). Често се засяга и мускулатурата на коремната стена [9]. Дихателните нарушения могат да се наблюдават като ранна изява на заболяването или да следват засягането на мускулите на крайниците [10]. Ангажирането на дихателната мускулатура, особено на диафрагмата, могат първоначално да причинят нощна хиповентилация. По-късно може да се развие рестриктивен тип дихателна недостатъчност, придружена от сутрешно главоболие, умора и безапетитие. Някои пациенти развиват изразена скованост на гръбнака, известна като „ригиден гръбнак” и наподобяват клиничната картина на вродена миопатия [11]. Противно на предишни наблюдения е описано и засягане на сърцето, най-често с ритъмни и проводни нарушения [12, 13]. При няколко пациенти са описани и аневризми на базиларната артерия, вкл. на отлагане на гликоген в гладките мускули на кръвоносните съдове [14].
Диагноза
Диагнозата се основава на клинични, биохимични, хистологични и генетични изследвания [15]:
- Клинична картина на прогресираща мускулна слабост тип „пояс-крайник”, съчетана или не с кардиомиопатия (при инфантилните форми) и дихателни нарушения.
- ЕМГ данни за миогенна увреда.
- Повишени стойности на креатин фосфокиназа (СРК), аспартат аминотрансфераза (ASAT), аланин аминотрансфераза (ALAT), лактат дехидрогеназа (LDH).
- Рентгенография с данни за изразена кардиомегалия при инфантилната форма.
- Електрокардиография (ЕКГ) – данни за проводни нарушения.
- Ехокардиография (Ехо-КГ) за доказване на хипертрофична кардиомиопатия при инфантилната форма.
- Функционано изследване на дишането (ФИД), оксиметрия и капнография, полисомнография за оценка на тежестта на дихателните нарушения
- Заболяването се потвърждава с доказването на дефицит на алфа-глюкозидаза в суха капка кръв на филтърна бланка, в култивирани фибробласти и мускулна биопсия и се верифицира генетично с цел последваща пренатална диагностика в засегнатите семейства [1, 16].
- Мускулната биопсия с хистохимично и електронно микроскопско изследване е допълващ метод, особено при трудни случаи с клинична изява на неясна пояс-крайник мускулна дистрофия у възрастни. Хистологичното изследване на мускули установява ограничена дегенерация на миоцитите с по-тежко засягане на І тип мускулни влакна, както и гликогенно натрупване, под формата на PAS (Periodic Acid Schiff) – позитивни вакуоли. Възможно е обаче и да не се открият такива вакуоли поради нееднородното засягане на различните мускули. Електронно-микроскопското изследване установява гликоген в цитоплазмата и аутофагични вакуоли [17].
Диференциална диагноза
Диференциалната диагноза на инфантилната форма на болестта на Pompe включва: спинална мускулна атрофия тип 1, вродени мускулни дистрофии, вроден хипотиреиодизъм, миокардити, идиопатични кардиомиопатии, митохондриални цитопатии, болест на Danon и други гликогенози, а на късната форма: мускулни дистрофии тип пояс-крайник, дистрофинопатии, вродени миопатии, митохондриални миопатии, миотонична дистрофия тип 2, фацио-скапуло-хумерална мускулна дистрофия, полимиозит, ендокринни миопатии, миастения гравис, спинална мускулна атрофия тип 3 и други гликогенози [1, 18].
Лечение
Лечението на болестта на Pompe е комплексно: патогенетично ензим-заместително лечение, кардиологично лечение, лечение на белодробното възпаление и дихателни грижи (при обструктивна сънна апнея назален C-PAP, при нощна хиповентилация Bi-PAP, О2-през нощта или постоянно при хипоксия); умерена рехабилитация; общи социални и психологични грижи, генетично консултиране и пренатална диагностика. От 2006 г. за лечение на болестта на Pompe е одобрена ензим-заместителната терапия (ЕЗТ) с алфа-глюкозидаза. При пациенти с детските форми на заболяването е установено подобрение на двигателните, дихателните и сърдечните функции с редукция на левокамерната хипертрофия, което води до удължаване на преживяемостта [20, 21]. При късните форми на заболяването ЕЗТ води до стабилизиране на мускулната сила и дихателната функция, с изразена вариабилност на ефекта при отделните болни [22]. Препоръчителната доза е 20 мг/кг, приложени венозно всеки 2 седмици. От 2021 г. нова генерация ЕЗТ с avalglucosidase alfa е одобрена за лечението на тези болни [19].
Предвид възможностите за терапия при тази метаболитна миопатия скрининговите програми в рамките на неонатален или селективен скрининг осигуряват по-ранна диагностика и своевременно лечение [23].
През април 2012 г. в България стартира изпълнението на скринингова програма за определяне на болестността на болестта на Pompe. Изпълнението на този селективен скрининг се основава на ретроспективно проучване на пациенти с недиференцирани миопатии от регистрите на Националната генетична лаборатория, Българското дружество по невромускулни заболявания и Клиниката по нервни болести на УМБАЛ „Александровска”, както и проспективно проучване на пациенти, изследвани в над 32 центъра – университетски клиники и ЕМГ кабинети. Основни включващи критерии са мускулна хипотония, мускулна слабост тип пояс-крайник, със или без дихателна слабост и повишена КФК. До този момент чрез скрининговата програма са диагностицирани 13 болни с различни мутации в GAA гена.
Библиография:
- Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, et al. Pompe disease diagnosis and management guideline.Genet Med. 2006;8(5):267-88.
- Fukuda T, Roberts A, Ahearn M, et al. Autophagy and lysosomes in Pompe disease. Autophagy 2006;2(4):318–20.
- Thurberg BL, Lynch Maloney C, Vaccaro C, et al. Characterization of pre- and post-treatment pathology after enzyme replacement therapy for Pompe disease. Lab Invest. 2006;86(12):1208–20. doi: 10.1038/labinvest.3700484.
- Winkel LP, Van den Hout JM, Kamphoven JH, et al. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe’s disease: a three-year follow-up. Ann Neurol 2004;55(4):495–502.
- Davison JE. Advances in diagnosis and management of Pompe disease. J Mother Child. 2020;24(2):3-8. doi: 10.34763/jmotherandchild.20202402si.2001.000002.
- Van den Hout HM, Hop W, van Diggelen OP, et al. The natural course of infantile Pompe’s disease:20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics. 2003; 112:332–40.
- Kishnani PS, Hwu WL, Mandel H, et al. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr. 2006; 148:671–6.
- Slonim AE, Bulone L, Ritz S, Goldberg T, et al. Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency. J Pediatr. 2000;137:283–285.
- Van der Ploeg AT, Reuser AJ: Pompe’s disease. Lancet. 2008; 372:1342-1353.
- Müller-Felber W, Horvath R, Gempel K, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007;17(9-10):698-706.
- Laforêt P, Doppler V, Caillaud C, et al. Rigid spine syndrome revealing late-onset Pompe disease. Neuromuscul Disord. 2010;20(2):128-30.
- Soliman OI, van der Beek NA, van Doorn PA, et al. Cardiac involvement in adults with Pompe disease. J Intern Med. 2008; 264:333–9.
- Forsha D, Li JS, Smith PB, van der Ploeg AT, et al. Cardiovascular abnormalities in late-onset Pompe disease and response to enzyme replacement therapy. 2011; Genet Med. 13(7):625-31.
- Sacconi S, Bocquet JD, Chanalet S, et al. Abnormalities of cerebral arteries are frequent in patients with late-onset Pompe disease. J Neurol. 2010;257(10):1730-3.
- Миланов И, Божинова В, Търнев И. Консенсус за диагностика и лечение на болестите с натрупване в лезозомите с неврологична изява.2020.21.S2
- Синигерска И, Въжарова Р, Брадинова И и съавт. . Лабораторен подход за диагностика на лизозомни болести на натрупването. 2011. Педиатрия; 1; 35-39
- Schoser B, Hill V, Raben N. Therapeutic approaches in glycogen storage disease type II/Pompe Disease. 2008;5(4):569-78.
- Müller-Felber W, Horvath R, Gempel K, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007;17(9-10):698-706.
- Dhillon Avalglucosidase alfa: First Approval. Drugs. 2021;81(15):1803-1809. doi: 10.1007/s40265-021-01600-3. DOI: 10.1007/s40265-021-01600-3.
- Kishnani PS, Nicolino M, Voit T, et al: Chinese hamster ovary cell-derived recombinant human acid alpha-glucosidase in infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006, 149:89–97.
- Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Mandel H, et al. Recombinant human acid [alpha]-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology 2007, 68:99–109.
- Toscano A, Schoser B. Enzyme replacement therapy in late-onset Pompe disease: a systematic literature review. J Neurol. 2013 Apr;260(4):951-9. doi: 10.1007/s00415-012-6636-x.
- Търнев И,Чамова Т, Сарафов С и съавт. Селективни скринингови програми за ранна диагностика и ранно започване на лечение на пациенти с някои редки неврогенетични заболявания – опитът в България. Редки болести и лекарства сираци. 2015; 17-22.