Болест на Gaucher

Д. Авджиева

Клиника по ендокринология, диабет и генетика,

СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев”, МУ – София

 

 

Лизозомните болести са група заболявания, при които генен дефект в един или повече лизозомни ензими, активатор-протеини или мембранни протеини води до понижена или липсваща ензимна активност и натрупване на несмлени макромолекули в лизозомите. Увеличеният брой и размер на лизозомите причинява клетъчна дисфункция и клинична изява.

Болестта на Gaucher е най-честата лизозомна болест с честота 1:40 000-100 000 [1]. Дефицитът на глюкоцереброзидаза (кисела β-глюкозидаза) води до натрупване на големи количества глюкоцереброзид в лизозомите на клетките от ретикуло-ендотелната система. Унаследява се автозомно-рецесивно.

 

Клинична картина

Болестта на Gaucher е хетерогенно, мултиорганно заболяване, манифестиращо се със спленохепатомегалия, панцитопения и костно засягане. Органомегалията е прогресираща, като почти в 100% от случаите е водеща спленомегалията. Хемотологичните прояви – тромбоцитопения, анемия и по-рядко левкопения, са следствие на натрупването на неразграден субстрат в костния мозък и на хиперспленизъм. Проявите от страна на костната система включват костни болки, намалена костна плътност, патологични фрактури, деформация тип „Ерленмайерова колба” на фемура (Фиг. 1). Асимптомното засягане на белия дроб е често. Заболяването се разделя на три типа в зависимост от наличието и тежестта на неврологичната симптоматика (Табл. 1). Най-чест е тип I, при който липсва неврологична симптоматика. Клиничната изява може да бъде във всяка възраст в зависимост от остатъчната ензимна активност. При тип II водеща е прогресиращата булбарна симптоматика с тризмус, спастичност и ретрофлексия на главата. Проявява се през първите шест месеца от живота и пациентите екзитират до 2-3-годишна възраст. Тип III се нарича още хронична невропатична форма, с бавно прогресираща, по-лека неврологична симптоматика.

 

Фигура 1. Деформация тип „Ерленмайерова колба” на дисталната част на бедрената кост.

 

Таблица 1. Клинични форми на болестта на Gaucher.

 

Симптоми	Тип 1	Тип 2	Тип 3
начало	деца/възрастни	кърмачета	деца
спленомегалия	+  ® +++	++	+  ®  +++
хепатомегалия	+  ® +++	++	+  ®  +++
засягане на костите	–  ® +++	–	++  ®  +++
неврологична с-ка	липсва	+++	+  ®  +++
хематологични нарушения	++ ® +++	++ ® +++	++ ® +++
продължителност на живота	6-80+ години	~2 години	2-60 години
честота	~ 1/60 000 до 1/200,000 ~ 1/500 до 1/1,000 (евреи Ешкенази)	< 1/100 000	< 1/50 000

 

Диагноза

Диагнозата се поставя чрез определяне на активността на ензима β-глюкозидаза в левкоцити или култивирани фибробласти. За нуждите на пренаталната диагностика се прави ензимен или ДНК анализ в амниоцити или хорионни вили. Над 400 различни патогенни варианта са идентифицирани в гена, кодиращ глюкоцереброзидазата [2]. Само два от тях (N370S и L444P) са достатъчно чести, за да се направи анализ за наличие на генотип-фенотип корелация [3]. При N370S мутацията (Asn370->Ser) е съхранена нормална или близка до нормалната каталитична активност на ензима, но е нарушен транспортът на новосинтезирания белтък [4]. Приема се, че носителството на поне един N370S алел предпазва от появата на неврологична симптоматика. При L444P мутацията (Leu444->Pro) се синтезира нестабилен ензим с много малка остатъчна каталитична активност. При хомозиготните носители на тази мутация се очаква тежко клинично протичане на заболяването, като мутацията е описана при пациенти и с трите субтипа на болестта на Gaucher [4].

 

Лечение

Две са основните терапии, използвани за лечение на болестта на Gaucher – ензим-заместителна (ЕЗТ) и субстрат-редуцираща (СРТ), като и двете са със сходна ефективност и безопасност. Понасят се много добре от пациентите. Страничните реакции са изключително редки. СРТ е перорална. Ензимните препарати се прилагат интравенозно, веднъж на всеки две седмици.

Спленектомията, провеждана в миналото при наличие на тежка тромбоцитопения,  днес не се прилага, защото е известно, че води до по-ранно и по-тежко засягане на костната система (увеличена честота на аваскуларни некрози) и повишен риск от бактериални и протозойни инфекции [3].

 

Ензим-заместителна терапия. Изключителната ефективност на ЕЗТ при лечение на болестта на Gaucher е потвърдена многократно при проследяване на големи групи пациенти [5]. Нивото на хемоглобина се нормализира през първите 6-12 месеца след започване на лечението. Броят на тромбоцитите се повишава постепенно, като при спленектомирани пациенти достига нормални стойности през първите 6-12 месеца от началото на терапията. При пациенти с интактна слезка и  тромбоцитен брой под 60 000/mm³ при започване на лечението тромбоцитите не достигат нормални стойности, но се повишават достатъчно, за да предотвратят появата на хеморагии. Хепатомегалията намалява с 30-40%, спленомегалията с 50-60% от изходните стойности. Най-бавно настъпва ефектът от лечението върху костните промени. Те търпят обратно развитие след втората година от началото на терапията. Проучванията при деца показват, че ЕЗТ нормализира растежа и пубертетното развитие [6]. Ефектът на ЕЗТ върху белодробните промени е непредсказуем,  липсва ефект по отношение на неврологичната симптоматика, тъй като ензимът не преминава през кръвно-мозъчната бариера [7].

 

Субстрат-редуцираща терапия. Друг вид лечение, прилагано при лизозомните болести и в частност при болестта на Gaucher, е субстрат-редуциращата терапия (СРТ). При този вид терапия се използват малки молекули, които потискат образуването на натрупания субстрат. Тя е подходяща при пациенти, които не толерират или отказват ЕЗТ. Използваният при болестта на Gaucher медикамент инхибира глюкозил-церамид синтетазата и води до значително подобрение на спленохепатомегалията, нивото на хемоглобина и броя на тромбоцитите [8]. Липсва ефект по отношение на неврологичната симптоматика. Медикаментът в момента е одобрен за приложение само за пациенти над 18-годишна възраст.

 

Лечение на пациенти с болест на Gaucher в България

Системно лечение с ЕЗТ на българските пациенти с болест на Gaucher започва през 2001 г. при деца, а през 2004 г. и при възрастни. Нашите резултати потвърждават много добрия ефект и липсата на странични реакции от това лечение [9]. Отчитат се намаляване на органомегалията, подобряване на хематологичните показатели и съответно повишаване качеството на живот при лекуваните пациенти. От 2019 г. при възрастни пациенти с болест на Gaucher в България се провежда и СРТ. Има два експертни центъра, в които се контролира терапията на тези пациенти – за деца в Отделението по клинична генетика, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” – София, и за възрастни – в Клиниката по неврология, УМБАЛ „Александровска” – София.

 

Библиография

1. Beutler E, Grabowski G. Gaucher disease. In: Barranger JA, Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; 1995. p. 2641-70.
2. http://www.biobase-international.com
3. Cox, T.M. Gaucher’s Disease. A Model Disorder for Therapeutic Exploration of the Lysosome, in: Mechanisms of Disease, Edited by S. Tomlinson, A.M. Heagarty, A.P. Weetman, R.A. Malik, 2nd edition, Cambridge University Press, 2008; pp. 42-68.
4. Cox, T.M. Gaucher disease: understanding the molecular pathogenesis of sphingolipidoses. J Inherit Metab Dis. 2001; 24(2):106–21.
5. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med, 2002;113:112-9.
6. Kaplan P, Mazur A, Manor O, et al. Acceleration of retarded growth in children with Gaucher disease after treatment with alglucerase. J Pediatr, 1996;129:149-53.
7. Lee SY, Mak AW, Huen KF, Lam ST, Chow CB. Gaucher disease with pulmonary involvement in a 6-year-old girl: report of resolution of radiographic abnormalities on increasing dose of imiglucerase. J Pediatr, 2001;139:862-4.
8. Shayman, JA. Eliglustat tartrate: Glucosylceramide Synthase Inhibitor Treatment of Type 1 Gaucher Disease. Drugs of the Future. 2010; 35 (8):613-620.
9. Д. Авджиева, Р. Тинчева, И. Синигерска, Б. Радева, А. Кадъм. Резултати от лечение с ензим-заместителна терапия при български пациенти с болест на Gaucher. Педиатрия, 2012, 1-Supplementum:8-12.