Антибиотична резистентност – глобалната заплаха на XXI век

*Материалът е публикуван в брой 6|2025 на Педиатрия плюс. Целия брой четете ТУК

 

Б. Георгиева, Г. Петрова

Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“

Kатедра по педиатрия, МУ – София

 

Антимикробната резистентност (AMР) е една от глобалните заплахи за общественото здраве на нашия век и е в топ 10 сред приоритетите на Световната здравна организация (СЗО) през последното десетилетие. АМР е непосредствена причина за 1 270 000 смъртни случая и е допринесла косвено за летален изход при близо 4 950 000 пациенти през 2019 г. В световен мащаб неуспешното лечение на инфекции, причинени от резистентни патогени, води до над 700 000 смъртни случая годишно, като според доклад на ООН през 2050 г.  се очаква броят им да нарасне до 10 000 000 [1, 2, 3, 4]. Увеличава се и честотата на нозокомиалните инфекции, причинени от полирезистентни бактериални и гъбични щамове, които са със сравнително висок леталитет и днес, особено при имунокомпрометираните. Въпреки че възникването и разпространението на гени на резистентност сред бактериите е естествен процес и отнема време, човешката дейност значително го ускорява. Като основен двигател за това се приемат както нерационалната употреба на антимикробни средства в хуманната и ветеринарната медицина, селското стопанство и хранително-вкусовата промишленост, така и замърсяването на околната среда [3].

АМР засяга всички страни и региони в света, но най-потърпевши са страните с ниски и средни доходи. АМР излага на риск терапевтичните успехи и прогреса на съвременната медицина – инфекциите стават по-трудни за овладяване, а хирургичните интервенции и лечението при онкоболните – значително по-рискови. АМР е и една от пречките за прекратяване на глобалната епидемия от туберкулоза, както и за лечението и ограничаване на заболеваемостта от малария и HIV/СПИН. Налице е неадекватна изследователска и развойна дейност, която да противодейства на бързите темпове на поява на антибиотична резистентност. Наблюдава се спешна нужда от допълнителни мерки за осигуряване на справедлив достъп на всички до нови и вече съществуващи ваксини, диагностични и лекарствени средства. АМР застрашава здравето и живота не само на хората, но и на животните и растенията, което намалява производителността във фермите и застрашава продоволствената сигурност [3]. Води и до големи икономически загуби. Световната банка изчислява, че  АМР ще е причина за около 1 трилион щатски долара допълнителни разходи за здравеопазване до 2050 г. [3, 5].

COVID-19 пандемията също допринася за нарастващата антибиотична резистентност през последните години. Според статистика от пет нации, само 6.9% от пациентите с COVID-19 са с бактериални коинфекции, особено сред пациентите, нуждаещи се от интензивни грижи. Мащабно проучване в САЩ установява, че 72% от пациентите с COVID-19 са получили антибиотици, дори когато не са  имали клинично показания за това лечение [1].

Историята на антимикробните средства (АМС) започва преди повече от 110 години (през 1910 г.) с въвеждането на Salvarsan за лечение на сифилис. През 1924 г.  се публикуват първите доклади за неуспех с този медикамент при някои пациенти. През 1928 г. сър Александър Флеминг прави едно от най-значимите открития в медицината – пеницилинът – „лекарство чудо“ за лечение на бактериални инфекции, довело до удължаване на продължителността на човешкия живот с над 20 години. През 1945 г. Флеминг получава Нобелова награда за откритието си, като още тогава той предвижда и предупреждава за опасността от неправилната употреба на антибиотиците (АБ) и появата на АМР.

През 1942 г. започва масово производство на пеницилин в САЩ, но само 5 години по-късно в цял свят се регистрират резистентни към пеницилин Staphilococcus aureus. В момента над 95% от изолатите на S. aureus са резистентни на пеницилин, а над 70% от бактериалните щамове – на поне един антибиотик. В отговор на това е разработен полусинтетичен пеницилин, устойчив на пеницилиназа – метицилин, като едва 2 години след въвеждането му в Обединеното кралство е открит метицилин-резистентен S. aureus (MRSA).

Периодът 1950-1970 г. e т.нар. „златна ера на антимикробните средства” и причината за това е, че по това време в клиничната практика навлизат над 50 антибиотика. През 1980 г. се въвеждат карбапенемите и цефалоспорините III генeрация. Три години по-късно в Германия  се публикува първия доклад за ESBL (β-лактамази с широк спектър) продуциращи бактерии. През 1988 г. се съобщава за появата на плазмидно-медиирана резистентност към гликопептидни антибиотици при Enterococcus faecium. През периода 2002-2005 г. се появяват резистентни към Vancomycin S. аureus, а 2015 г. – полирезистентни щамове Pseudomonas  аeruginosa  и  Acinetobacter baumani . След 2015 г. започва ерата на търсенето на нови стратегии за справяне с АМР.  През 2017 г. се докладва успешно лечение с фагова терапия на системна инфекция с полирезистентен A. baumanii. През 2018 г. се отчита мощна активност на пептидно-конюгираното антимикробно средство Vancapticin [1, 6, 7].

 

Механизми на антибиотичната резистентност

Добре известни са различните механизми, чрез които АМС убиват или потискат растежа на бактериите, но срещу всички от тях в своята естествена еволюция патогените са изградили свои механизми, с които избягват действието на антибиотиците, фиг. 1.

 

Фиг. 1. Механизми на антибиотично действие и на антибиотична резистентност, адаптирано от Bona Yun et al. [2].

 

Описани са шест основни механизми на антибиотична резистентност: активиране на ефлуксни помпи, намален мембранен пермеабилитет, модификатори на таргетните молекули, ензимна инактивация, алтернативни метаболитни пътища и плазмидзависимо предаване на гени, кодиращи АМР.

 

Ефлуксните помпи са мембранни протеини, които чрез активен транспорт изхвърлят антибиотичните вещества от вътрешността на бактериалната клетка.  Един вид MDR (multi-drug resistant – поли резистентна) ефлуксна помпа може да транспортира голям брой АБ извън бактериалната клетка, улеснявайки възникването на мултирезистентни (МDR) бактерии [2, 8]. Активирането им потенцира АМР.

Основен механизъм при грам-отрицателните бактерии е намаляването на пропускливостта на вътрешната и външната мембрана. Този процес се дължи на промени в порините – неспецифични канали, ситуирани във външната мембрана на грам-отрицателните бактерии, посредством които АБ дифундират в бактериалните клетки. Малки хидрофилни антибиотици като β-лактами и хинолони могат да преминат през външната мембрана на бактериите само през порините [2].

Ензимното инактивиране на антибиотиците се опосредства чрез действително разграждане на АБ (като напр. β-лактамаза) или чрез прехвърляне на химични групи към антибиотичната молекула, с което я дезактивират чрез ацетилиране, фосфорилиране и аденилиране [2].

Пространствени модификации в структурата на мишените на свързване с АБ – например пеницилин-свързващите протеини са един от механизмите за β-лактамна резистентност, тъй като антимикробната активност на β-лактамите зависи от свойствата им да блокират образуването на клетъчни стени чрез инхибиране на пеницилин-свързващи протеини [2].

Използването на алтернативни метаболитни пътища е в основата на възникване на резистентност към сулфонамиди и триметоприм – те действат като антиметаболити и възпрепятстват синтеза на нуклеинови киселини и аминокиселини чрез намеса в метаболизма на фолиевата киселина [2].

Бактериите може и да си обменят гени, кодиращи АМР, чрез вертикално или хоризонтално плазмид-зависимо предаване.

 

Фактори за АМР

AMР е многостранен и развиващ се процес, зависещ от редица фактори като: прекомерна и нерационална употреба на антибиотици в хуманната медицина;  свръхупотребата на широкоспектърни антибиотици; увеличена гъстота на бактериалната популация в здравните заведения; лошо спазване на хигиенните мерки и протоколи в здравните заведения; липсата на бърза диагностика за подпомагане на правилната антибиотична употреба; повишена употреба на антибиотици в селското стопанство и хранително-вкусовата промишленост [1].

През последните десетилетия в световен мащаб се наблюдава безпрецедентно увеличение на нуждата от животни. Нарастващите търсене и консумация провокираха използването на антибиотици с цел поддържане на здравето и продуктивността на животните. През 2020 г. световното потребление на ветеринарни антибиотици се оценява на 99 502 тона, като до 2030 г. се очаква да нарасне с 8%. Това води до AMР инфекции, които имат сериозни последици за здравето както на хората, така и на животните. Домашните животни и животинските продукти, съдържащи АМР гени, служат като първични източници на разпространение на лекарствена резистентност в рамките на агро-хранителната верига. Резистентните патогени, пренасяни с храната, могат да се разпространяват в околната среда като оборски тор, земеделска почва и отпадъчни води. Изпражненията от животни и хора също служат като път на предаване на АМР, тъй като замърсяват посевите и водоемите [1, 2].

 

АМР и пациентите в риск

Безспорен е фактът, че ограниченият брой антибиотици и бързо развиващата се АМР представляват най-голяма заплаха за здравето и живота на критично болните пациенти в интензивните и хирургични звена. В интензивните отделения инфекциите с полирезистентни бактерии водят до лош терапевтичен отговор, продължителен болничен престой, висок леталитет и значими разходи за здравеопазване. Нозокомиални патогени, разговорно наричани ESKAPE организми, са най-честите МDR и животозастрашаващи бактерии. Това са: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и видове Enterobacter. Лекарите в интензивните отделения са изправени пред редица предизвикателства в диагностиката и лечението на тези инфекции: трудно е отдиференцирането на колонизацията от инфекциите; на симптомите на сепсис от неинфекциозните синдроми (сърдечна недостатъчност и автоинфламаторни заболявания/синдроми); на объркването на органна дисфункция при сепсис от следоперативни усложнения като кръвоизлив и хипотония.

Разработени са няколко точкови системи, които идентифицират и категоризират пациентите по риск от заразяване с полирезистентни патогени. Рисковите фактори се делят на пациентски (захарен диабет, имуносупресия, анамнеза за употреба на третогенерационни цефалоспорини, Ванкомицин или кортикостероиди, хронично чернодробно или бъбречно заболяване), епидемиологични (продължителна хоспитализация, използване на инвазивни катетри, хемодиализа и висок колонизационен натиск в общността) и географски (пътуване от една географска област с високо ниво на MDR към друга) [9, 10].

 

Списъци на антибиотик резистентните патогени

От 2017 г. досега ежегодно СЗО публикува списък с приоритетни антибиотик резистентни патогени. Обновеният списък за 2024 г. включва 24 резистентни бактерии от 15 семейства, групирани в три категории: критичен, висок и среден приоритет.

• В групата с критичен приоритет са бактерии с глобална значимост, висок леталитет на причинените от тях инфекции и способност да предават гени за АМР. В приоритетния списък на СЗО за 2024 г. попадат следните двойки бактерии: Acinetobacter baumannii, резистентни на Карбапенеми; ESBL продуциращи Enterobacterales (Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae), резистентни към цефалоспорини III генерация и карбапенеми; Рифампицин резистентни (RR) щамове Mycobacterium tuberculosis;
• В групата с висок приоритет попадат бактерии, причиняващи тежки инфекции, с нарастваща резистентност към съществуващите лечения, както и полирезистентни вътреболнични щамове: тифоидни и нетифоидни Salmonella и Shigella , резистентни на флуорохинолони; Enterococcus faecium, резистентни на Ванкомицин; Neisseria gonorrhoeae, резистентни на флуорохинолони и цефалоспорини III генерация; MRSA; Pseudomonas aeruginosa, резистентни на карбапенеми (декласифициран и доскоро попадащ в групата с критичен приоритет);
• В групата със среден приоритет са двойките: β-хемолитични Streptococci Group A и Streptococcus pneumoniae, резистентни на макролиди; Haemophilus influenzae, резистентни на ампицилин и пеницилин резистентни Streptococci Group B. Тези бактерии изискват повишено внимание, тъй като могат да причинят тежки инфекции при уязвими групи пациенти – деца и възрастни хора, особено в условия с ограничени ресурси.

Налице са някои промени между списъците с приоритетни патогени за 2017 г. и 2024 г.

За  2024 са премахнати пет комбинации патоген-антибиотик, които бяха включени в списъка през 2017, а са добавени четири нови комбинации. Премахнати са резистентни на цефалоспорини III генерация Providencia species, Helicobacter pylori – R Кларитромицин, Сampylobacter – R  Флуорохинолони, Staph. aureus – R Ванкомицин, Str. pneumoniae – R пеницилин. Добавени са 3 групи бактерии – Group A Str. – R макролиди, RR M. tuberculosis, пеницилин резистентни Group B Str. През 2024 г. в сравнение с приоритетния списък за 2017 г. се отчита намаляване на глобалната резистентност на Ps. аeruginosa към карбапенеми, както и на Enterobacter, Serratia, Proteus и Morganella sp. към цефалоспорини III генeрация През 2024 г. се отчита нарастване на резистентността на Е. coli  и Kl. рneumoniae към карбапенеми, както и на Shigella, Salmonella, Neisseria gonorrhoeae, R  флуорохинолони [11].

 

Приоритети за справяне с АМР

Още през 2015 г. поради тревожните статистики за нарастваща антибиотична резистентност по време на Световната здравна асамблея държавите приеха Глобален план за действие за справяне с АМР (GAP-AMR). Същата година СЗО стартира Глобалната антимикробна резистентност и системата за наблюдение на употребата (GLASS) – първото мащабно съвместно усилие за стандартизиране на наблюдението на AMP и антибиотичното потребление. В края на 2022 г. в GLASS участват 127 държави, територии и области. През същата година бяха отчетени доста тревожни данните – в 76 страни средно 42% резистентни на цефалоспорини III генерация E. coli  и 35%  MRSA; при инфекции на пикочните пътища, причинени от E. coli , 1 от 5 случая е показал намалена чувствителност към стандартни антибиотици като ампицилин, ко-тримоксазол и флуорохинолони [3, 12].

Според СЗО основни приоритети за справяне с АМР включват предотвратяване на всички инфекции, които могат да доведат до неподходяща употреба на антимикробни средства; осигуряване на всеобщ достъп до качествена диагностика и лечение на инфекциите; стратегическа информация и иновации (например наблюдение на AMР и антибиотично потребление); изследвания и разработки на нови ваксини, диагностични средства и лекарства [3].

 

Библиография:

1. Nwobodo C, Ugwu MC, Obi RC, et al. Antibiotic resistance: The challenges and some emerging strategies for tackling a global menace. J Clin Lab Anal. 2022 Sep;36(9):e24655. doi:10.1002/jcla.24655.
2. Yun B, Liao X, Feng J, Ding T. Machine learning-enabled prediction of antimicrobial resistance in foodborne pathogens. CyTA J Food. 2024;22(1). doi:10.1080/19476337.2024.2324024.
3. World Health Organization. Antimicrobial resistance [Internet]. Geneva: WHO; 2023 [cited 2025 Apr 16]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance
4. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10325):629–655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0.
5. The World Bank. Drug-resistant infections: A threat to our economic future [Internet]. Washington (DC): World Bank Group; 2017 Mar [cited 2025 Apr 16]. Available from: https://www.worldbank.org/en/topic/health/publication/drug-resistant-infections-a-threat-to-our-economic-future
6. Bhandari V, Suresh A. Next-generation approaches needed to tackle antimicrobial resistance for the development of novel therapies against the deadly pathogens. Front Pharmacol. 2022 Jun 2;13:838092. doi:10.3389/fphar.2022.838092. PMID: 35721221; PMCID: PMC9205218.
7. Hutchings M, Truman A, Wilkinson B. Antibiotics: past, present and future. Curr Opin Microbiol. 2019 Oct;51:72–80. doi:10.1016/j.mib.2019.10.008.
8. Nishino K, Yamasaki S, Nakashima R, Zwama M, Hayashi-Nishino M. Function and inhibitory mechanisms of multidrug efflux pumps. Front Microbiol. 2021;12:737288. doi:10.3389/fmicb.2021.737288.
9. Karukappadath R, Sirbu D, Zaky A. Drug-resistant bacteria in the critically ill: patterns and mechanisms of resistance and potential remedies. Front Antibiot. 2023;2. doi:10.3389/frabi.2023.1145190.
10. Burillo A, Munoz P, Bouza E. Risk stratification for multidrug-resistant gram-negative infections in ICU patients. Curr Opin Infect Dis. 2019;32(6):626–637. doi:10.1097/QCO.0000000000000599.
11. World Health Organization. WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance [Internet]. Geneva: WHO; 2024 [cited 2025 Apr 16]. Available from: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/376776/9789240093461-eng.pdf?sequence=1
12. World Health Organization. Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System (GLASS) [Internet]. Geneva: WHO; [cited 2025 Apr 16]. Available from: https://www.who.int/initiatives/glass