П. Караиванова, С. Милева, П. Костова, Б. Георгиева, Сн. Парина, Д. Митева, Г. Петрова
Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Александровска“
Катедра по педиатрия, МУ – София
Астмата е най-честото хронично възпалително заболяване на дихателната система, засягащо до 14% от педиатричната популация, като повече от половината от случаите с персистираща астма са с изява преди 3-годишна възраст и 80% – до 5-годишна възраст [1, 2]. Същевременно астмата при деца в предучилищна възраст е все още клинична диагноза и остава предизвикателство за педиатрите както поради фенотипната хетерогенност на заболяването, така и поради възрастово лимитираният диагностичен и терапевтичен подход.
През последното десетилетие настъпиха съществени промени в представите за патогенезата на това заболяване, подкрепени от доказателства, че ремоделирането и възпалението протичат като два паралелни процеса още от самото начало на болестта. Водещо значение има нарушената регенерация на дихателните пътища, с последващи необратими структурни промени [3].
Представяме клиничен случай на дете с тежка форма на астма с ранно начало, която предизвика нови терапевтични търсения.
Клиничен случай
Момче на 4 години, с нормално за възрастта си физическо и нервно-психическо развитие. Родено по естествен механизъм от трета, нормално протекла бременност. Тегло при раждането – 3790 г. Наличие на майчино фетална инфекция, наложила антибиотично лечение. Липсват анамнестични данни за фамилна обремененост (детето е осиновено на 3-месечна възраст), момчето е редовно имунизирано по имунизационен календар, с добра поносимост.
От 1-годишна възраст детето е с рецидивиращи, ежемесечни, тежко протичащи бронхообструктивни прояви (винаги в хода на респираторни инфекции), налагащи болнично лечение и кислородотерапия – 10 пъти за период от една година. След пореден епизод е стартирано контролиращо лечение с флутиказон 50 мкг, 2 х 3 впръсквания с обемна камера, по протокол. На фона на тази терапия детето е с нови три хоспитализации по повод тежки екзацербации с изразена обструкция (Фигура 1), налагащи кислородолечение.
Фигура 1. Рентгенография на гръден кош. Белодробният паренхим е с увеличена прозрачност. Диафрагмалните куполи са плоски и ниско разположени. Усилен белодробен рисунък двустранно перихилерно и паракардиално, повече вдясно, около горния полюс на хилуса.
С оглед на тежестта и честотата на бронхообструктивните прояви се проведоха разширени изследвания за изключване в диференциално диагностичен план на подлежащи вродени сърдечни аномалии (ехокардиография – данни за структурно и функционално нормално сърце) и белодробни заболявания (компютърна томография за отхвърляне на облитериращ бронхиолит, потен тест за муковисцидоза – отрицателен, алфа 1-антитрипсин – в норма). Изследван бе и комбиниран педиатричен панел за алергени – повишени специфични IgE към куче, котка, кон, мишка, полени (ясен, орех, маслина), яйчен белтък, лешник, говеждо. За определяне на астматичния фенотип беше използван мултиплексен панел за цитокини и анализ на Th17 клетки (CD4⁺CD161⁺CD196⁺), като беше установен гранично повишен дял от 8.3%. Серумните нива на изследваните цитокини (IL-18, IL-12, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, IL-6 и TNF-α) бяха съизмерими с тези при здрави контролни лица.
Пълен имунен статус – без отклонения. С оглед на малката възраст не бе успешно провеждането на форсирана спирометрия и изследване на издишан азотен окис (FeNO), но се изследва импулсна осцилометрия – силно повишено съпротивление и реактивност на белите дробове при намалена еластичност на малките дихателни пътища (Фигура 2).
Фигура 2. Импулсна осцилометрия на пациента – обструкция на периферните (малки) дихателни пътища с преобладаващ рестриктивно-еластичен компонент.
Компютърно аксиалната томография на бял дроб обективизира задебелени бронхиални стени до субсегментно ниво, което верифицира структурни промени и авансирал ход на заболяването.
На 3-годишна възраст, след информирано съгласие от страна на родителите, бе назначена комбинирана контролираща терапия с будезонид/формотерол 80/4.5 мкг – 2 х 1 вдишване off label (препаратът не е разрешен за деца под 12-годишна възраст).
При пореден пристъп с хоспитализация към комбинираното лечение бе добавена имуномодулираща терапия с азитромицин – 3 пъти седмично за 3 месеца, със задоволителен временен контрол на астмата. Шест месеца по-късно детето е с нов астматичен статус, на фона на контролиращото лечение с будезонид/формотерол. Това наложи преоценка на поведението и по жизнени индикации (данни за тежък астматичен фенотип с повишени нива на IgE – 1508.0 IU/mL) се стартира off label биологична терапия с Omalizumab – 300 мг субкутанно, по схема, през 15 дни. В деветмесечния период на проследяване не се постигна пълна клинична ремисия, но се забеляза редуциране в честотата и тежестта на екзацербациите, а също така не се наложи хоспитализация по повод на екзацербации. Последната спирометрия на детето показа нормални показатели (Фигура 3).
Фигура 3. Функционално изследване на дишането при детето (нормални показатели).
Обсъждане
Астмата в детска възраст е хетерогенно заболяване с множество фенотипове. Един от най-тежките е т. нар. кортикостероид-резистентна тежка астма (STRA) – при нея децата имат чести и тежки екзацербации (астматичен статус), въпреки добро придържане към терапията. Стандартната противовъзпалителна терапия с инхалаторни кортикостероиди ефективно намалява симптомите и подобрява белодробната функция, но няма ефект върху ремоделирането на дихателните пътища. Това означава, че при най-малките деца с тежка персистираща астма съществува реален риск от ранно настъпване на необратими промени. За ограничаването му е необходим индивидуален терапевтичен подход, който понякога излиза извън препоръките на стандартните гайдлайни [4].
Omalizumab (анти-IgE моноклонално антитяло) е първият одобрен биологичен препарат за астма, въведен още през 2002 г. – първоначално при възрастни, а впоследствие и при деца, като през 2016 г. възрастта бе свалена ≥ 6 години [5]. Omalizumab се прилага като допълнителна поддържаща терапия, с която се постига значимо намаляване в честотата на екзацербациите и хоспитализациите, подобряване на белодробната функция и редукция на поддържащото кортикостероидно лечение (по-ниски дози ИКС, по-малка нужда от системни кортикостероиди) [6-8]. Медикаментът е с доказал се добър профил на безопасност при продължителна употреба при деца, без сериозни странични ефекти [9].
Понастоящем няма одобрена биологична терапия за лечение на астма при деца под 6-годишна възраст. Въпреки това, при тежки случаи с чести, животозастрашаващи пристъпи се пристъпва към off–label приложение на Omalizumab. В литературата са описани отделни случаи и малки серии, при които медикаментът е добавен успешно при малки деца с тежка атопична астма, неконтролирана от стандартното лечение [10].
Поради многото неясноти относно диагностиката и лечението на астмата в предучилищна възраст, много деца, които отговарят на критериите за лечение с Omalizumab, не могат да стартират тази терапия с медикамента поради възрастово ограничение. Същевременно това е възрастта, в която настъпва ремоделиране на дихателните пътища. Основен аргумент в полза на по-ранното прилагане на биологична терапия при деца с тежка астма е превенцията на необратимото ремоделиране на дихателните пътища. Теоретично, блокирането на IgE чрез Omalizumab може да забави или дори да обърне някои аспекти на ремоделирането, прекъсвайки порочния кръг на хроничната тежка астма.
Поради обещаващите резултати, научните усилия са насочени към все по-ранно вмешателство в хода на заболяването. В момента се провежда голямо международно клинично изпитване, известно като PARK (Preventing Asthma in High-Risk Kids), което изследва именно тази концепция. В него участват деца на възраст 2–3 години с висок риск за развитие на персистираща астма. Те ще получават Omalizumab в продължение на 2 години, за да се оцени дали това ще намали риска от прогресиране до трайна тежка астма, ще снижи честотата на нови алергични сенсибилизации и пристъпите [11]. Резултатите от проучването ще ни дадат ценна информация доколко ранната биологична намеса действително променя естествения ход на астмата.
Заключение
Omalizumab – като представител на биологичните терапии – се утвърди като ефективно лечение при деца над 6 години с тежка алергична астма. Поставя се въпроса дали възрастовият праг от 6 години не следва да бъде преосмислен при деца с неконтролируема астма, които иначе биха понесли значителни увреждания. Засега приложението на Omalizumab под тази възраст остава off-label и се прилага индивидуално, но бъдещи проучвания ще покажат доколко ранната биологична намеса променя прогнозата. Това ще е генерална промяна в терапевтичния ни подход – да лекуваме не само симптомите, но и да предотвратим необратимите усложнения на заболяването още в зародиш.
Библиография:
- Martin J, Townshend J, Brodlie M. Diagnosis and management of asthma in children. BMJ Paediatr Open. 2022;6:e001277. doi:10.1136/bmjpo-2021-001277.
- Vogelberg C. Preschool children with persistent asthmatic symptoms. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:451–460. doi:10.2147/TCRM.S170979.
- Hough KP, Curtiss ML, Blain TJ, et al. Airway remodeling in asthma. Front Med (Lausanne). 2020;7:191. doi:10.3389/fmed.2020.00191.
- Global Initiative for Asthma (GINA). GINA strategy report 2025 [Internet]. Fontana (WI): Global Initiative for Asthma; 2025 [cited 2026 Jan 13]. Available from: https://ginasthma.org/2025-gina-strategy-report/
- Bernardini R, Toschi Vespasiani G, Giannetti A. An overview of off-label use of humanized monoclonal antibodies in paediatrics. Medicina (Kaunas). 2022;58(5):625. doi:10.3390/medicina58050625.
- Nopp A, Johansson SGO, Adedoyin J, et al. After 6 years with omalizumab: a 3-year withdrawal follow-up. Allergy. 2010;65(1):56–60. doi:10.1111/j.1398-9995.2009.02118.х.
- Licari A, Castagnoli R, Denicolo CF, et al. Omalizumab in children with severe allergic asthma: the Italian real-life experience. Curr Respir Med Rev. 2017;13(1):36–42.
- Szefler SJ, Casale TB, Haselkorn T, et al. Treatment benefit with omalizumab in children by indicators of asthma severity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(8):2673–2680.e3. doi:10.1016/j.jaip.2020.03.040.
- Folqué MM, Lozano J, Riggioni C. Real-life experience in asthmatic children treated with omalizumab up to six years’ follow-up. Allergol Immunopathol (Madr). 2019;47(4):336–341. doi:10.1016/j.aller.2019.01.003.
- Patel G, Pasha M. Use of omalizumab in a four-year-old with severe persistent allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121(5 Suppl):S93.
- Phipatanakul W, Mauger DT, Guilbert TW; PARK Study Team. Preventing asthma in high-risk kids (PARK) with omalizumab: design, rationale, methods, lessons learned and adaptation. Contemp Clin Trials. 2021;102:106254. doi:10.1016/j.cct.2021.106254.