Съвременна профилактика на коклюш

Ил. Мангъров, Р. Георгиева

Медицински университет – София, СБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев“, Клиника по неонатология 

 

Коклюшът е остро инфекциознo забoляване на дихателните пътища, за пръв път е описано през 1578 г. във Франция от Guillaume De Baillou [1, 2]. През 1679 г. Sydenham му дава името „пертусис”, което означава „тежка кашлица от всякакъв вид“ [3]. Най-ранните записани епидемии от коклюш са отбелязани в Персия [4]. През седми век китайският лекар Юанфанг Чао описва коклюшоподобно заболяване под името „100 дневна кашлица“ [5, 6].

През 1900 г. белгийският лекар-учен Жул Борде намира грам-отрицателен бацил в храчката на 5-месечната си дъщеря, страдаща от магарешка кашлица. По това време той не е в състояние да изолира бацила в наличната културелна среда [7, 8]. Шест години по-късно синът му също страда от коклюш и Борде и Жангу успяват за пръв път в историята да изолират и култивират микроорганизма, отговорен за магарешката кашлица, и подробно описват неговите морфологични и вирулентни характеристики [7-12]. Този бацил е наречен Bordetella pertussis на откривателя си Bordet, както и от латинските думи per – интензивен, тежък, и tussis – кашлица. През 1920 г. Борде получава Нобелова награда за своята работа, свързана с антимикробната имунология, която включва задълбочено проучване на B. pertussis и идентифицирането на този организъм като причина за магарешка кашлица [13].

Първата стъпка в превенцията на коклюш е да се произведе ваксина от цели клетки, получена от химически инактивирани бактерии. През 1934-1935 г. Пърл Кендрик и Грейс Елдърдж провеждат клинично изпитване, предназначено да провери ефективността на ваксината при деца. Резултатът е много окуражаващ – от 712 ваксинирани деца само 4 заболяват с леки форми на коклюш. В контролната група заболяват 90% от директно контактувалите с болни от коклюш. Степента на ефикасност на ваксината се оценява на 89%, тя се вкарва в масова употреба и се използва при деца до 1940 г. През 1943 г. е одобрена от Американската академия по педиатрия за рутинна употреба. Пет години по-късно тази ваксина се включва в състава на ваксината DTP (дифтерия, тетанус и целоклетъчна коклюшна ваксина), която се въвежда в масова употреба. Ефективността на глобалното използване на DTP е ясно установена. През 80-те години на миналия век честотата на коклюш в САЩ намалява от 115 000/270 000 случая в преваксиналното време до 1200/4000 случая годишно [14]. След като честотата на коклюша спада с почти 99% страхът от заболяването се трансформира в страх от страничните ефекти на ваксината. Най-честите нежелани реакции са фебрилитет, болка, оток и зачервяване на мястото на убождане, артралгии и др. Въпреки че тези ефекти са преходни и безвредни, общественото мнение свързва целоклетъчната коклюшна ваксина със случаи на синдром на внезапна смърт при кърмачета (SIDS), астма или енцефалопатии. Тези твърдения водят до спиране на употребата й. В края на 70-те и началото на 80-те години от съображения за безопасност Швеция и Япония преустановяват ваксинационната програма. Други държави като Великобритания, Ирландия, Италия, Русия и Австралия отбелязват намален процент на имунизация поради липсата на родителско одобрение за ваксинация [15]. Неблагоприятните последици от тези стъпки стават очевидни почти веднага. В Швеция през 1983 и 1985 г. се наблюдават две епидемии от коклюш. Честотата на заболяването сред децата се увеличава от 700 случая годишно през 1981 г. на 3200 през 1985 г. При 14% от хоспитализираните пациенти са наблюдавани усложнения от страна на централната нервна система [16]. През 1978 г. и 1982 г. в Обединеното кралство има два епидемични взрива от коклюш, които също съвпадат с намаляването на имунизационното покритие до 30%. В Япония честотата на коклюш се увеличава от 206 случая през 1971 г. на 13 105 случая през 1979 г. [17].

Очевидната следваща стъпка е въвеждане на нова, по-добре поносима ваксина. Най-обещаващите идеи се основават на разработването на т. нар. ацелуларни ваксини, съдържащи само няколко антигена на B. pertussis. Сред тях са коклюшният токсин (PT), филаментозният хемаглутинин (FHA), пертактинът (PRN) и протеини тип 2 и 3 на фимбриите. Първоначално са разработени 13 ацелуларни ваксини. Първата е изобретена от Сато и Сато през 1981 г. в Япония и е тествана там при деца на възраст над 2 години [18]. След две дози ефикасността на тази ваксина е оценена на 69% [15]. Ваксината причинява по-малко нежелани реакции и се понася по-добре, но не са събрани данни за дългосрочната защита, осигурявана от нея. Използването на комбинираните ваксини срещу дифтерия, тетанус и ацелуларна коклюшна ваксина (DTaP) става рутинно в САЩ от 90-те години на миналия век [19]. У нас целоклетъчна ваксина срещу коклюш се използва до 2007 г.

Натрупаните до момента данни показват, че ацелуларните ваксини се понасят добре, осигуряваният от тях имунен отговор е задоволителен, но проследяването показва постепенно намаляваща защита срещу коклюш. Едно проучване в Швеция на Olin et al. на деца, имунизирани в ранна детска възраст с 3 дози ваксина DTaP, показва, че защитата срещу коклюш намалява на 6-7-год. възраст [20]. Друго шведско проучване на Gustafsson et al. също показва повишена честота на коклюш при деца на възраст 6-8 години. Това предполага намалена защита срещу заболяването след основната имунизация и е индикация, че може да е необходима допълнителна доза от ваксината [21]. Поради многобройните доклади, потвърждаващи този факт, през 2006 г. ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) препоръчва бустер доза на тетаничен токсоид, редуциран дифтериен токсоид и ацелуларен коклюш (Tdap) за всички юноши [22]. Текущите ваксинационни схеми съдържат ваксинации срещу коклюш с четири или пет дози (3+1 по време на ранна детска възраст, след това бустер доза в предучилищна възраст или в юношеска възраст).

В световен мащаб през 2014 г. са били ваксинирани с три дози ваксина срещу дифтерия-тетанус-коклюш около 86% от кърмачетата [23].През последните години според доклада на ECDC честотата на коклюш се е увеличила, въпреки че покритието изглежда задоволително. Съвременната епидемиология на заболяването показва, че клинично проявените случаи са най-много при кърмачета и малки деца, а най-високата честота се наблюдава при ученици и юноши [25, 26].

Последните данни пораждат нови опасения относно превенцията на коклюш. Преди ерата на ваксинирането коклюшът е заболяване, засягащо най-вече децата в кърмаческа и ранна детска възраст и основната цел на всеобщото имунизиране е била да се защити именно тази възрастова група. Тази цел се постига. След преминаване от целоклетъчна към ацелуларна ваксина, тенденцията на понижаване на честотата на коклюш се обръща и се наблюдава систематично увеличаване на броя на случаите [27]. От 80-те години на миналия век насам епидемиологията на заболяването се променя – по време на епидемични взривове се отчита, че заболяването засега основно по-големите деца, юношите и възрастните. В момента те са основен резервоар на инфекцията, откъдето тя се разпространява, като най-тежко се засягат неимунизираните или непълно имунизираните кърмачета, при които заболяването протича тежко [26].

Има няколко хипотези, обясняващи тези явления.

Първо, настоящата ваксинационна стратегия вече не е подходяща [28]. Програмите за имунизация, насочени към децата, единствената универсално имунизирана популация, е намалила заболеваемостта и смъртността при тях. Получената защита обаче е сравнително краткосрочна, което води до преминаване на болестта към по-възрастните, вече незащитени възрастови групи.

Второ, от епидемиологична гледна точка ситуацията е променена. Демографските тенденции с малък брой деца в семействата и по-малко социални взаимодействия, дължащи се на ерата на интернет, могат да доведат до по-слабо естествено повишаване на имунитета срещу коклюш.

Трето, налице е значително подобрение в диагностиката поради наличието на по-бързи и по-чувствителни методи за откриване на B. pertussis като полимеразната верижна реакция (PCR). Въпреки напредъка, диагностиката на коклюша остава до голяма степен клинична – въз основа на продължителната кашлица като отличителен симптом. В наше време микробиологично изследване за коклюш почти не се прави и в момента като златен стандарт в диагностиката на коклюша се приема PCR. Използването на инсерционни секвенции като мишени за множество копия в метода на PCR води до висока честота на фалшиво положителните резултати, особено при тийнейджъри и възрастни [29]. Накратко, най-често използваната диагностична техника на PCR е по-чувствителна, но по-малко специфична, водеща до по-голям брой истински положителни и фалшиво положителни резултати, което също така обърква оценката на успеха или неуспеха на ваксината [28].

Някои автори предполагат в резултат на прилаганите ваксини адаптивност на бактериите с появата на мутанти. Освен това много автори споменават като недостатък на DTaP ваксината по-кратката продължителност на задоволителен имунитет поради малкото количество антиген в нея [30]. Когато се сравнява чувствителността на ваксинираните индивиди, има данни за по-висока коклюшна заболеваемост при деца, ваксинирани с ацелуларна ваксина (DTaP), в сравнение с тези, ваксинирани частично или изцяло с целоклетъчна коклюшна ваксина (DTP) [25]. След преминаване към DTaP много страни отбелязват по-висока средна възраст на засегнатите лица по отношение на максималното разпространение на коклюш.

Последният важен фактор, отнасящ се до ефективността на ацелуларната ваксина, е свързан с възможните генетични промени в структурата на бактерията B. pertussis. Има известия от няколко страни, включително Франция, Финландия, Япония и САЩ, за наличието на пертактин негативни и неекспресиращи пертусис токсин или филаментозен хемаглутинин бактерии [31, 32].  Целоклетъчните ваксини съдържат >3000 антигена в сравнение с ацелуларните коклюшни ваксини, които имат 3-5 антигена и при тях тези генетични промени оказват минимално въздействие върху ефективността. Ацелуларните ваксините DTaP и Tdap съдържат много по-малко антигени и отрицателното въздействие на тези генетични промени при тях е много по-силно [33, 34].

Тези открития пораждат сериозна загриженост относно по-нататъшната полезност на използваните в момента ацелуларни ваксини и изискват тяхната модификация, замяна или промяна в схемата на прилагане. Най-достъпното за момента решение е въвеждането на бустерни дози за юноши и възрастни в имунизационния календар. Други нови идеи включват имунизацията на новородени с ацелуларна коклюшна ваксина, като този подход е посочен като безопасен и ефективен [35]. Първите доклади за имунизация на новородени изглеждат обещаващи, но за тази цел са необходими по-нататъшни оценки и широкомащабни клинични проучвания. Понастоящем неонаталната защита се постига по два основни начина: чрез т.нар. пашкулна стратегия и чрез имунизиране на бременни жени през третия триместър на бременността [36].

За превенция на коклюш са прилагани следните стратегии: рутинна бустер доза за подрастващи и тийнейджъри; рутинна бустер доза за всички възрастни над 65 години; използване на DTaP (дифтерия, тетанус и ацелуларна коклюшна ваксина) вместо само dT (дифтерия и тетанус токсоид) за профилактика при нараняване; имунизация на здравните работници и „пашкул“ подхода за предотвратяване на коклюш при деца, които са твърде малки, за да бъдат имунизирани [26].

Стратегията на „пашкула“ цели да се предпазят новородените като всички лица, които влизат в редовен контакт с новороденото дете се имунизират с Tdap (тетанус, дифтерия и ацелуларна коклюшна ваксина). По този начин се създава група от хора около новороденото, защитени от заразяване с коклюш и се образува  предпазен „пашкул“. Някои последни проучвания показват, че имунизацията на околните предпазва самите тях от заболяване от коклюш, но не им пречи да са носители и да разпространяват инфекциозния причинител [37, 38].

Най-новите препоръки на английската NHS (National Health Service) и американския колеж по акушерство и гинекология (ACOG) са да се прилага Tdap ваксина при бременни през втория или третия триместър с цел пасивното предпазване на кърмачетата още от раждането чрез интраутеринно предаване на майчини антитела, получени при имунизация по време на бременността [39, 40]. Основната полза на този метод е, че се защитават новородените непосредствено след раждането. А като недостатък може да се посочат: чисто психологическото нежелание да се имунизират бременни, от една страна, и възможната интерференция на получените от новородените антитела с редовните имунизации за коклюш, от друга.

 

Заключение

Коклюшът, макар и по-слабо разпространен отколкото по времето на въвеждането на първите ваксини, все още остава тежко заболяване за податливи лица, особено кърмачета. Поради промени в структурата на B. pertussis и епидемиологията и естествения ход на заболяването е необходима внимателна оценка на сегашната програма за имунизация за разработване на нови решения. Както целоклетъчната, така и ацелуларните ваксини осигуряват нетраен (намаляващ) имунитет и може да се наложи разработването на нови ваксини, за да се намали или поне да се поддържа на достатъчно ниско ниво честотата на коклюша.

 

Библиография:

1. College of Physicians of Philadelphia. 2015. Guillaume De Baillou, the history of vaccines. Sturgis Collections, Philadelphia, PA.
2. (2017) The History of Vaccines. The College of Physicians of Philadelphia. Retrieved January 21, 2018. from: https://www.historyofvaccines.org/content/guillaume-de-baillou
3. Sydenham T: Opera Universa Medica. London: Sydenham Society, 1741.
4. Aslanabadi A, Ghabili K, Shad K, Khalili M, Sajadi MM. 2015. Emergence of whooping cough: notes from three early epidemics in Pers.
5. Chao Y. 610. Treatise on origin and symptoms of diseases. Sui Dynasty, Xian, China.
6. Liang Y, Salim AM, Wu W, Kilgore PE. 2016. Chao Yuanfang: Imperial Physician of the Sui Dynasty and an early pertussis observer? Open Forum Infect Dis http://dx.doi.org/10.1093/ofid/ofw017.
7. Oakley C. 1962. Jules Jean Baptiste Vincent Bordet. 1870-1961. Biograph Memoirs Fellows R Soc 8:19 –25. http://dx.doi.org/10.1098/rsbm.1962 .0002.
8. Ehrlich P. 1910. Studies in immunity, the bacillus of whooping cough. J Wiley & Sons, New York, NY.
9. Linnemann C, Jr. 1978. Host-parasite interactions in pertussis, p 3–18. In Proceedings of the international symposium on pertussis. U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Bethesda, MD.
10. Cherry JD. 1996. Historical review of pertussis and the classical vaccine. J Infect Dis 174:S259 –S263. http://dx.doi.org/10.1093/infdis /174.Supplement_3.S259.
11. Renaux E. 1961. Academic eulogy of Professor Jules Bordet (1870-1961). Mem Acad R Med Belg 4:43–63.
12. Waters V, Halperin S. Bordetella pertussis. Mandell, Douglas and Bennett’s principles and practice of infection diseases, 8 edition. 978-1-4557-4801-3; Copyright 2015, Philadelphia, PA 19103-2899.
13. Nobelprize.org. 1919. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1919-Jules Bordet https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1919/summary/  Accessed 4 November 2018.
14. Cherry JD, Brunnel PA, Golden GS, Karzon DT (1988) Report of the task force on pertussis and pertussis immunization – 1988. Pediatrics 81:933–984.
15. Klein NP (2014) Licensed pertussis vaccines in the United States. History and current state. Hum Vaccin Immunother 10:2684–2690.
16. Romanus V, Jonsell R, Bergquist SO (1987) Pertussis in Sweden after the cessation of general immunization in 1979. Pediatr Infect Dis J 6:364–671.
17. Morgan LG (1997) Pertussis immunization: an update. J Can Chiropr Assoc 41(2):86–90.
18. Sato Y, Sato H (1999) Development of acellular pertussis vaccines. Biologicals 27:61–69.
19. ACIP (1992) Pertussis vaccination: acellular pertussis vaccine for reinforcing and booster use – Supplementary ACIP statement recommendations of the immunization practices advisory committee. MMRW Rec Rep Feb. 07, 1992/41 (RR-1); 1–10. Available from: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/ 00041801.htm. Accessed on 5 Feb 2016.
20. Olin P, Gustafsson L, Barreto L, Hessel L, Mast TC, Rie AV, Bogaerts H, Storsaeter J (2003) Declining pertussis incidence in Sweden following the introduction of acellular pertussis vaccine. Vaccine 21:2015–2021.
21. Gustafsson L, Hessel L, Storsaeter J, Olin P (2006) Longterm follow-up of Swedish children vaccinated with acellular pertussis vaccines at 3, 5, and 12 months of age indicates the need for a booster dose at 5 to 7 years of age. Pediatrics 118:978–984.
22. Broder KR, Cortese MM, Iskander JK, Kretsinger K, Slade BA, Brown KH, Mijalski CM, Tiwari T, Weston EJ, Cohn AC, Srivastava PU, Moran JS, Schwartz B, Murphy TV, Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) (2006) Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Preventing tetanus, diphtheria, and pertussis among adolescents: use of tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid and acellular pertussis vaccines recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 55(RR-3):1–34.
23. WHO/UNICEF (2015) Global immunization data. Available from: http://www.who.int/immunization/monitor ing_surveillance/Global_Immunization_Data.pdf? ua¼. Accessed on 5 Feb 2016.
24. ECDC (2014) European Center for Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2014 – vaccine-preventable diseases. Available from: http:// ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/AER2014-VPD-FINAL.pdf. Accessed on 5 Feb 2016.
25. Klein NP, Bartlett J, Fireman B, Rowhani-Rahbar A, Baxter R (2013) Comparative effectiveness of acellular versus whole-cell pertussis vaccines in teenagers. Pediatrics 131:e1716–e1722.
26. Cherry, J. D. (2010). The Present and Future Control of Pertussis. Clinical Infectious Diseases, 51(6), 663–667. doi:10.1086/655826.
27. Tan T, Dalby T, Forsyth K, Halperin SA, Heininge U, Hozbor D, Plotkin S, Ulloa-Gutierrez R, von Ko¨nig CH (2015) Pertussis across the globe: recent epidemiologic trends from 2000–2013. Pediatr Infect Dis J 34: e222–e232.
28. Guiso N (2014) Bordetella pertussis: why is it still circulating? J Infect 68:S119–S124.
29. Miranda C, Porte L, Garcı´a P (2012) Bordetella holmesii in nasopharyngeal samples from Chilean patients with suspected Bordetella pertussis infection. J Clin Microbiol 50:1505.
30. Sheridan SL, Ware R, Grimwood K, Lambert SB (2012) Number and order of whole cell pertussis vaccines in infancy and disease protection. JAMA 308:454–456.
31. Bouchez V, Hegerle N, Strati F, Njamkepo E, Guiso N (2015) New data on vaccine antigen deficient Bordetella pertussis isolates. Vaccine 14:751–770.
32. Bouchez V, Brun D, Cantinelli T, Dore G, Njamkepo E, Guiso N (2009) First report and detailed characterization of B. pertussis isolates not expressing Pertussis Toxin or Pertactin. Vaccine 27:6034–6041.
33. Cherry, J. D. (2015). The History of Pertussis (Whooping Cough); 1906–2015: Facts, Myths, and Misconceptions. Current Epidemiology Reports, 2(2), 120–130. doi:10.1007/s40471-015-0041-9.
34. Ausiello, C. M., & Cassone, A. (2014). Acellular Pertussis Vaccines and Pertussis Resurgence: Revise or Replace? mBio, 5(3). doi:10.1128/mbio.01339-14.
35. Wood N, McIntyre P, Marshall H, Roberton D (2010) Acellular pertussis vaccine at birth and one month induces antibody responses by two months of age. Pediatr Infect Dis J 29:209–215.
36. Kuchar, E., Karlikowska-Skwarnik, M., Han, S., & Nitsch-Osuch, A. (2016). Pertussis: History of the Disease and Current Prevention Failure. Advances in Experimental Medicine and Biology, 77–82. doi:10.1007/5584_2016_21.
37. Healy, C. M.; Rench, M. A.; Baker, C. J. (2010). „Implementation of Cocooning against Pertussis in a High-Risk Population“. Clinical Infectious Diseases. 52 (2): 157–162. doi:10.1093/cid/ciq001. PMID 21288837.
38. Warfel JM1, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Jan 14;111(2):787-92. doi: 10.1073/pnas.1314688110. Epub 2013 Nov 25.
39. https://www.gov.uk/government/publications/pertussis-immunisation-in-pregnancy-vaccine-coverage-estimates-in-england-october-2013-to-march-2014/pertussis-vaccination-programme-for-pregnant-women-vaccine-coverage-estimates-in-england-april-to-august-2014#results.
40. https://www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Committee_Opinions/Committee_on_Obstetric_Practice/Update_on_Immunization_and_Pregnancy_Tetanus_Diphtheria-and-Pertussis-Vaccination#1.