Р. Георгиева1,2 , Д. Атанасова1,2, Г. Томова1,2, Х. Христозова1,3, Д. Капралев1,2, Е. Петева1,2, К. Петрова1,2, М. Белчева1,2
1Клиника по детска клинична хематология и онкология, УМБАЛ „Света Марина“ – Варна
2Катедра по педиатрия, МУ „Проф. д-р П. Стоянов“ – Варна
3Катедра „Клинични медицински науки“, МУ „Проф. д-р П. Стоянов“ – Варна
Хемолитичните анемии (ХА) представляват хетерогенна група заболявания, които се характеризират с преждевременно разрушаване на еритроцитите, надвишаващо компенсаторния капацитет на костния мозък. При този клас анемии се наблюдава повишен хемоглобинов катаболизъм и активиране на компенсаторни механизми с усилена еритропоеза, което се манифестира клинично с ретикулоцитоза. Процесът на хемолиза може да протича интраваскуларно или екстраваскуларно. При екстраваскуларната хемолиза еритроцитите с нарушена структурна стабилност и скъсена преживяемост се фагоцитират в клетките на ретикулоендотелната система (РЕС), докато при интраваскуларната хемолиза разрушаването на еритроцитите настъпва вътресъдово, най-често поради механични увреждания с директно освобождаване на хемоглобин в циркулацията.
Клиничната изява на остра или хронична хемолиза в детска възраст включва иктеричен синдром, потъмняване на урината, персистираща или рекурентна анемия с ретикулоцитоза, жлъчни конкременти, хепатомегалия и спленомегалия. Често се установява наличие на фамилна анамнеза за анемия, жълтеница или холелитиаза. Лабораторната констелация включва повишени стойности на общ билирубин за сметка на неконюгираната фракция, намалени стойности на плазмения хаптоглобин, повишена лактатдехидрогеназа (LDH) в серум и уробилиноген в урина. При интравазална хемолиза се наблюдават също и хемоглобинурия и хемосидеринурия. Морфологично в периферната кръвна натривка могат да бъдат забелязани абнормни еритроцитни форми като сфероцити, шистоцити, телца на Хайнц, елиптоцити, таргетни клетки, акантоцити и др. Потвърдителните тестове се назначават в зависимост от клинико-лабораторната насоченост към определен вид ХА.
Етиологичната класификация на хемолитичните анемии ги разглежда като вродени и придобити. Вродените хемолитични анемии са резултат от вътрешни дефекти на еритроцитите, които обуславят повишената им уязвимост и преждевременното разрушаване. Към тях спадат структурните аномалии на еритроцитната мембрана, хемоглобинопатиите и ензимните нарушения. Придобитите форми възникват вследствие на имунно-медиирани механизми или други екзогенни процеси, водещи до ускорена хемолиза.
Хемоглобинопатиите са група наследствени заболявания, които са резултат от генетични дефекти в структурата и/или синтеза на хемоглобиновата молекула. Техни представители са сърповидно-клетъчната анемия, таласемиите и групата на нестабилните хемоглобини. Бета-таласемията е най-разпространената генетична хемоглобинопатия в България, с честота на носителство на гена около 2.4 – 2.5%, като най-висока е в южните райони на страната. Заболяването може да се съчетава с други хемоглобинопатии, което води до значително фенотипно разнообразие. Диагнозата се потвърждава с електрофореза на хемоглобин и молекулярно-генетичен анализ.
Клиничен случай
Момче на 16 години, родено преждевременно от първа, патологична бременност (майка с хиперемезис гравидарум) с тегло 2280 грама. Фамилната анамнеза е обременена с неуточнена анемия при родственици по майчина линия. От анамнезата се установяват предходни хоспитализации по повод гастроинтестинални оплаквания и иктеричен синдром, придружени от неуточнена анемия и ехографски установена спленомегалия.
През ноември 2024 г. пациентът е с оплаквания от главоболие, фебрилитет, кашлица, лесна уморяемост и пожълтяване на кожата, без промяна в цвета на урината. Липсват ясни данни за медикаментозен прием или консумация на оксидативни храни. От проведените инициални изследвания се установява тежка анемия със стойности на хемоглобина – Hb 29 г/л, поради което е хоспитализиран по спешност в Детското отделение по интензивно лечение на УМБАЛ „Света Марина“ – Варна с клинична картина на тежка хемолитична анемия. Поради съмнение за автоимунен хемолитичен процес двукратно е извършена хемотрансфузия в редуциран обем 5 мл/кг. След стабилизиране на състоянието, пациентът е преведен в Клиниката по детска клинична хематология и онкология за диагностично уточняване.
Пациентът постъпва в тежко увредено общо състояние, с бледо иктерична кожа и иктерични склери с флавинов оттенък. При физикалния преглед се забелязва екзотичен фациес с проминиране на фронталните тубери (изпъкнало чело), разширени зигоматични кости, хипертрофия на горна челюст с прогнатия и диастема. Установено е изоставане във физическото развитие с телесно тегло 39 кг (под 5-и персентил) и ръст 159 см (под 5-и персентил). Аускултаторно се долавя систоличен сърдечен шум I-II степен. Налице е хепатомегалия до четири сантиметра по дясна ребрена дъга и екстремно увеличена слезка, палпируема до 2 см над хълбочния гребен с плътна консистенция.
Параклиничните изследвания демонстрират тежкостепенна микроцитна, хипохромна анемия (Hb 29 г/л, MCV 76 fl, MCH 26.1 pg), висок RDW (30%) и изразена ретикулоцитоза. Морфологичното изследване на периферната кръвна натривка разкрива значителна анизопойкилоцитоза на еритроцитите и наличие на разнообразни форми – елиптоцити, дакриоцити, шизоцити, таргетни клетки, единични полихроматофилни еритроцити и нормобласти (Фигура 1).
Фигура 1. Морфологично изследване на периферната кръвна натривка.
Биохимичният профил потвърждава хемолитичен процес с индиректна хипербилирубинемия (до 44 мкмол/л), значително повишена ЛДХ (3865 Е/л) и ниски стойности на хаптоглобин (<0.1 г/л). Серумното желязо е в горна граница на нормата и в урината не се установява повишен уробилиноген.
Образните изследвания потвърждават горнограничните размери на черния дроб, екстремната спленомегалия с надлъжен размер 150 – 200 мм и наличието на холелитиаза (конкремент с размери около 16 мм).
След получаване на отрицателен резултат от имунохематологично изследване е проведена трета хемотрансфузия в оптимално количество.
Въпреки подробното обяснение за тежестта на анемията и възможните усложнения, родителите отказват осъществяване на допълнителни диагностични изследвания. Пациентът е дехоспитализиран със субкомпенсиран анемиен синдром (Hb 96 г/Л), с персистираща хепатоспленомегалия.
В хода на проследяване на пациента два месеца по-късно е регистриран рецидив на анемията (
На първо място е необходимо своевременно изключване на автоимунна етиология на хемолитичната анемия, поради различното терапевтично поведение. Отрицателните резултати от директния и индиректния антиглобулинов тест и липсата на имунологични маркери изключват автоимунната генеза. Наличието на спленомегалия, ретикулоцитоза и хронично-рецидивиращ ход на анемията насочват към наследствена хемолитична анемия. В диференциално-диагностичен план са обсъдени еритроцитни мембранопатии, включително наследствена сфероцитоза, но липсата на типични сфероцити в периферната кръв и отсъствието на фамилна анамнеза с типичен модел на автозомно-доминантно унаследяване правят тази диагноза малко вероятна.
Важен аспект от диференциалната диагноза е разграничаването от вродени дизеритропоетични анемии, които също протичат с неефективна еритропоеза, увеличена слезка и морфологични изменения в еритроидната редица. Чрез флоуцитометрия на периферната кръв е изключена пароксизмална нощна хемоглобинурия (липса на CD55/59 положителен PNH клон). Миелограмата при пациента демонстрира еритроидна хиперплазия с наличие на двуядрени еритробласти (<10%), но без типична находка за дисеритропоетична анемия като ринг-сидеробласти или значими диспластични промени.
Инфекциозни причини за хемолизата – вирусни хепатити, CMV, EBV и Parvovirus B19, са отхвърлени със серологично изследване.
Решаваща за поставянето на крайната диагноза е хемоглобиновата електрофореза, която установява патологична хемоглобинова фракция (HbX), идентична на HbA2, която заедно с последния съставлява 86.6% от общия хемоглобин при повишен HbF и силно намален HbA. Прието е, че се касае или за хомозиготно унаследяване на патологичен хемоглобинов вариант (HbX) с мутация в бета-веригата, или за едновременно унаследяване на патологичен хемоглобин (HbX) и бета-таласемия – двойно хетерозиготно носителство. Най-често срещаният хемоглобинов вариант с подобни характеристики е Hb O’Arabia, без да се изключват и други възможности. Електрофореза на хемоглобин при майката също открива патологична фракция на HbX с електрофоретична подвижност на HbA2, като се предполага наличието на Hb O-Arabia или Hb E-Saskatoon.
За потвърждаване на диагнозата през месец юни 2025 г. е проведен генетичен анализ – секвениране по Sanger на НВВ ген. Открито е комбинирано хетерозиготно носителство на мутация β⁰39 (HBB:c.118C>T), асоциирана с минорна бета-таласемия, и на cd121(G->A) (HBB:c.364G>A)/Hb O-Arab, асоциирана с хемоглобинопатия тип O-Arabia.
Представеният клиничен случай илюстрира рядка комбинирана хемоглобинопатия, обусловена от хетерозиготно носителство на β⁰-таласемична мутация и структурен вариант на хемоглобина Hb O-Arab. Това съчетание води до клинична картина с тежка хронична хемолитична анемия, функционално наподобяваща таласемия майор. Hb O-Arab е структурен вариант на β-глобиновата верига, при който аминокиселинна замяна предизвиква нестабилност на хемоглобиновата молекула и склонност към епизоди на хемолиза. Самостоятелното носителство на Hb O-Arab обикновено протича с лека до умерена анемия, но при комбиниране с бета-таласемия настъпва значително редуциране на HbA, повишена синтеза на HbF и натрупване на патологични хемоглобинови фракции. Всичко това води до неефективна еритропоеза, хронична хемолиза и прогресираща анемия, особено изразена след пубертета (поради нарастване на еритропоетичните нужди на организма в този период).
При пациента са започнати редовен трансфузионен режим с препоръчително претрансфузионно ниво на Hb >90 г/л и проследяване по отношение на възможните усложнения, свързани със свръхнатрупването на желязо. Към момента пациентът се хемотрансфузира веднъж месечно при претрансфузионни стойности на Hb около 80 г/л. Актуален изследван серумен феритин – 532 нг/мл, като при достигане на съответните индикации е планирано включването на хелираща терапия.
Заключение
Диагностиката на неясните хемолитични анемии в детска възраст представлява особено предизвикателство в педиатричната практика. При подозрение за наследствена хемолитична анемия наличните съвременни молекулярно-генетични методи значително улесняват поставянето на правилна диагноза. След уточняването й пациентите с хронични хемолитични анемии се проследяват в обособен Експертен център по коагулопатии и редки анемии – Варна, като в грижата за тях е ангажиран мултидисциплинарен екип от специалисти в областта на детската хематология, кардиология, нефрология, гастроентерология и образна диагностика. Не на последно място стои и необходимостта от психологическа подкрепа за хронично болния пациент, осъществявана от клиничен психолог. Адекватното терапевтично поведение и придържането към него са от ключово значение за нормалното физическо развитие и предотвратяването на усложнения при деца с хронични трансфузионно-зависими анемии.
Библиография:
- Lanzkowsky P, Lipton JM, Fish JD. Lanzkowsky’s manual of pediatric hematology and oncology. 6th ed. San Diego: Elsevier Academic Press; 2016. Available from: https://hsrc.himmelfarb.gwu.edu/books/82
- Mohandas N. Inherited hemolytic anemia: a possessive beginner’s guide. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):377-381. doi:10.1182/asheducation-2018.1.377.
- Farmakis D, Porter J, Taher A, Cappellini MD, Angastiniotis M, Eleftheriou A. 2021 Thalassaemia International Federation guidelines for the management of transfusion-dependent thalassemia. Hemasphere. 2022;6(8):e732. doi:10.1097/HS9.0000000000000732.
- Noronha SA. Acquired and congenital hemolytic anemia. Pediatr Rev. 2016;37(6):235-246. doi:10.1542/pir.2015-0053.
- Zimmerman SA, O’Branski EE, Rosse WF, Ware RE. Hemoglobin S/O(Arab): thirteen new cases and review of the literature. Am J Hematol. 1999;60(4):279-284. doi:10.1002/(SICI)1096-8652(199904)60:4<279::AID-AJH5>3.0.CO;2-2.
- Sadiq IZ, Abubakar FS, Usman HS, Abdullahi AD, Ibrahim B, Kastayal BS, et al. Thalassemia: pathophysiology, diagnosis, and advances in treatment. Thalass Rep. 2024;14:81-102. doi:10.3390/thalassrep14040010.