В. Габровска
АСК УМБАЛ „Токуда”, Детска клиника
Материалът е публикуван в брой 4|2024 на Педиатрия плюс. Целия брой четете ТУК.
Субакутният склерозиращ паненцефалит (ССПЕ) е бавно прогресиращо мозъчно увреждане, което се предизвиква от мутирал вирус на морбили. Той причинява добре познатата инфекция с характерен обрив, фебрилитет, ринофарингит, конюнктивит и петна на Коплик по букалната лигавица. В 30% от случаите се наблюдават усложнения – диария, пневмония, ларингит, отит и глухота, увреждане на зрителните органи и слепота, а по-рядко – енцефалит, миокардит, пневмоторакс, пневмомедиастинум и апендисит. Най-често са засегнати пациентите под 5- и над 20-годишна възраст.
Вирусът на морбили, който води до развитието на ССПЕ, се различава от „дивия тип“ морбилен вирус. На базата на аутопсионни препарати от мозъчна тъкан са установени промени в генома му, засягащи основно М-гена, които нарушават структурата и функцията на кодирания протеин. Известно е, че човешката мозъчна тъкан няма рецептори, които да позволят навлизане на дивия вирус в невроните. След мутация на F-протеина, обаче, се развиват хиперфузионни свойства, които позволяват на мутиралия вирус да се разпространява трансневронално през синапсите. Развива се възпалителен отговор, който клинично се изявява като енцефалит и протича по четири типа:
- Остър морбилозен енцефалит – честота 1-3/1000 болни, 15% смъртност, 25% трайна неврологична увреда. Наблюдава се в обривната фаза на острата инфекция и се дължи на директна вирусна инвазия в нервните клетки. Развива се възпаление на мозъчния паренхим, съпроводено с класическата триада фебрилитет, главоболие и нарушения в степента на съзнанието.
- Постинфекциозен енцефаломиелит – най-честият тип, 1/1000 преболедували деца или 1/1 000 000 ваксинирани с жива ваксина, смъртност ~5%. Развива се 2-30 дни след инфекцията и понякога трудно се разграничава от острия морбилозен енцефалит. Смята се, че се дължи на молекулярна мимикрия и имуно-медиирано възпаление.
- Морбилозен енцефалит с телца на включвания (measles inclusion body encephalitis) – при имунокомпрометирани пациенти, средно около 1 година след преболедуване или имунизация. Смъртността е 75%.
- Субакутен склерозиращ паненцефалит (ССПЕ) – засяга средно 1 на всеки 25 000 деца, болни от морбили, като честотата се увеличава четири пъти при боледуване под 1-годишна възраст. В САЩ се съобщават средно 4-5 случая годишно. Очаква се тази честота да нарасне в следващите години във връзка със спадане на колективния имунитет поради масовия отказ от ваксинации. По-често се засягат момчетата, докато при момичетата се наблюдава по-късно начало и увеличен латентен период. Смъртността е 100%.
Клиничен случай
Представяме случай на момче на възраст 4 год. и 6 мес., родено по естествен механизъм с тегло 3100 г. Гладък неонатален период. Преболедувало от морбили на 7-месечна възраст, проведено 10-дневно болнично лечение и изписано с пълно възстановяване. С нормално физическо и нервно-психическо развитие до 3 год. и 10 мес., когато се изявява неврологична симптоматика и последващ регрес в развитието: отвежда очите нагоре, има кимания с главата и поклони, чести падания и промяна в походката, астатично-миоклонични пристъпи, мускулна хипотония и хипорефлексия, загуба на говор и загуба на движения. Хоспитализирано е в Детска клиника на Университетска специализирана болница за активно лечение по неврология и психиатрия „Св. Наум”, където е поставена диагноза ССПЕ въз основа на повишени нива на антиморбилни антитела от клас IgG в серум и ликвор, типично протичане и ЕЕГ промени (критерии от 2010 г.). Започнато е лечение с изопринозин и антиконвулсивна терапия с депакин, което след това е продължено с интравенозен имуноглобулин, без подобрение на неврологичния дефицит. Детето постъпва при нас за поредна инфузия на интравенозен имуноглобулин в увредено общо състояние, с тегло 12 кг и нормален соматичен статус с изключение на неврологичния, където прави впечатление, че не ходи, не седи, заема пасивна поза в леглото, не говори, не следи с очи, има мускулна хипотония и хипорефлексия. Провежда се тройна антиконвулсивна терапия с тегретол, ривотрил и кепра поради рефрактерен гърчов синдром. Направените лабораторни изследвания – ПКК, СУЕ, CRP, бъбречни и чернодробни проби, урина, са без отклонения. Предприема се инфузия на интравенозен имуноглобулин в 5 последователни дни в доза 400 мг/кг.т./дн. без усложнения, след което детето е изписано без промяна в неврологичната симптоматика и насочено за проследяване от детски невролог.
Дискусия
Смята се, че ССПЕ се дължи на забавено вирусно очистване и последваща вирусна мутация, които водят до персистиране на възпалението и тежка неврологична увреда с прогресиращ когнитивен дефицит. Описани са генетични дефекти, свързани с компоненти на вродения имунитет и засягане на Toll-like рецептори и повишена цитокинова секреция. Клиничните симптоми се изявяват средно от 6 до 15 години след началната инфекция, като латентният период е по-кратък при деца, инфектирани под 2-годишна възраст или при вътресемейни случаи на разпространение на вируса. В началото се наблюдават личностови и поведенчески промени, речеви нарушения, склонност към забравяне и намален успех в училище. Следва прогресиращо влошаване в двигателните функции с промяна в походката и често падане или изпускане на предмети, развитие на миоклонус, автономна дисфункция и фокална парализа. Наблюдават се фокални или генерализирани епилептични пристъпи, а в 1/3 от случаите се развива епилепсия. Пациентите накрая изпадат във вегетативно състояние или акинетичен мутизъм (будна кома), който скоро след това завършва със смърт.
ССПЕ се разделя на няколко стадия, всеки от които описва определена фаза от болестта:
I стадий – раздразнителност, личностови промени, намален успех в училище, летаргия, говорни нарушения;
II стадий – двигателни нарушения (дискинезия, дистония, миоклония, гърчове) и/или деменция;
III стадий – екстрапирамидни симптоми, децеребрационна ригидност;
IV стадий – кома, вегетативно състояние, акинетичен мутизъм.
Изследването на ликвор установява плеоцитоза и повишени имуноглобулини при нормални нива на глюкоза и белтък. Откриването на висок титър IgM и IgG антитела срещу морбилния вирус се смята за златен диагностичен стандарт, като обикновено титърът на IgM антителата срещу вируса на морбили в ликвора е по-висок от титъра в серума, което предполага тяхното първично образуване в ликвора. С най-висока чувствителност (100%) и специфичност (93%) е ELISA методиката, която има 100% позитивна предиктивна стойност. При хемаглутинационния метод титър ≥1:256 в серума или ≥1:4 в ликвора потвърждава диагнозата ССПЕ.
При ЕЕГ изследване се наблюдават генерализирани, билатерални, синхронни високо-амплитудни бавни вълни във фиксирани, регулярни интервали, включително и по време на сън. Наричат се още бавновълнови или Radermecker комплекси и се откриват в 65 до 83% от случаите. Промени в образните изследвания се откриват в късните фази на болестта. При компютърната томография на главен мозък се наблюдават фокални хиподенсни зони в бялото мозъчно вещество, най-често парието-окципитално. В терминалните стадии доминира мозъчната атрофия. По-прецизна диагностична методика е магнитно-резонансната томография (МРТ), която също е с нормален образ в ранните стадии. С напредване на заболяването се обхващат субкортикалните и перивентрикуларните зони (типичен образ), както и сивото мозъчно вещество на кората.
В половината от случаите има очно засягане по типа на некротизиращ макуларен хореоретинит. Зрителните нарушения могат да предшестват с до 2 години неврологичната симптоматика, като могат да бъдат засегнати всички вътреочни структури освен стъкловидното тяло.
Описаните дотук симптоми са част от клиничната картина на „типичния“ ССПЕ. В атипичните случаи се наблюдават психиатрични симптоми, трудно контролиран гърчов синдром (както при нашия пациент) или изолирана екстрапирамидна симптоматика. Атипичното протичане се характеризира с фулминантен ход и по-лоша прогноза, като 2/3 от случаите завършват със смърт до шестия месец. Като рискови фактори се отчитат развитие на морбилната инфекция под 2-годишна възраст и коинфекция с други вирусни патогени.
Диагнозата ССПЕ се поставя на базата на Dyken критерии от 1985 г. или новите критерии от 2010 г. (табл. 1), които характеризират и атипичните случаи и изискват наличието на два големи и един малък критерии.
В диференциално-диагностичен план е необходимо да се изключат автоимунни енцефалопатии, вит. В12 дефицит, херпес симплекс енцефалит, невросифилис и прогресивна мултифокална невроенцефалопатия при HIV-положителни пациенти.
| Главни критерии:
1. Повишeн титър антиморбилни антитела в ликвора ≥1:4 2. Типично или атипично клинично протичане |
| Малки критерии:
3. Типична ЕЕГ находка 4. Повишени глобулини в ликвора >20% от общия ликворен белтък 5. Мозъчна биопсия 6. Молекулярен диагностичен тест за идентифициране на мутиралия вирусен геном |
Табл. 1. Диагностични критерии за ССПЕ от 2010 г.
ССПЕ има прогресиращ ход и фатален изход. Лечението е основно симптоматично, с антиконвулсанти. Приложението на медикаменти като изопринозин, интерферон алфа, рибавирин и интравенозен имуноглобулин има несигурен ефект върху стабилизиране състоянието на пациентите и забавяне на прогресията на болестта. Смъртен изход се наблюдава средно 1 до 3 години след поставяне на диагнозата. Около 40% от болните достигат 2-годишна преживяемост, при 5% настъпва спонтанна ремисия.
Заключение
ССПЕ е рядко заболяване, усложнение на морбилната инфекция. На скринингово изследване подлежат всички деца с остро развил се когнитивен дефицит, миоклонус или новопоявил се епилептичен синдром. ССПЕ може да се развие и при бременни жени с изява на когнитивна дисфункция или трудност при изпълнение на прости задачи. Децата, родени от майки със ССПЕ, са здрави.
Ваксината срещу морбили е единственото средство, с което разполага съвременната медицина за превенция на ССПЕ. Тя е част от задължителния имунизационен календар и се поставя в 2 дози, на 13-месечна и 12-годишна възраст. СЗО препоръчва ваксиниране дори на HIV-позитивни пациенти при липса на тежка имуносупресия. Семействата трябва да бъдат консултирани относно безопасността на ваксината, потенциалните усложнения на морбилната инфекция и дългосрочните последици, като в този случай ползите многократно надвишават рисковете за пациента.
Библиография:
- Rocke Z., Belyayeva M. Subacute sclerozing panencephalitis. NCBI Bookshelf. 2023.
- Garg R.K., Mhahdevan A., Malhotra H.S et al. Subacute sclerosing panencephalitis. Rev Med Virol. 2019.
- Papetti L, Amodeo ME, Sabatini L et al. Subacute Sclerosing Panencephalitis in Children: The Archetype of Non-Vaccination. Viruses. 2022.
- Fisher D.L, Defres S., Solomon T. Measles-induced encephalitis. Q J Med. 2014.
- Mekki M, Eley B, Hardie D et al. Subacute sclerosing panencephalitis: clinical phenotype, epidemiology, and preventive interventions. Dev Med Child Neurol. 2019.