Д-р Йолин Дончева
Клиника по детска клинична хематология и онкология,
УМБАЛ „Царица Йоанна – ИСУЛ“, София
Децата с хеморагични диатези обикновено се представят клинично с умерени симптоми на кървене – лесно образуване на синини, петехии, епистаксис, кървене от венците, менорагия, с аномалии в коагулационните тестове и с фамилна анамнеза за нарушения в кръвосъсирването. По-рядко могат да се наблюдава застрашаващо живота кървене във висцерални органи или постоперативно.
Анамнезата е ключова за установяване на причините за кървенето. Тя трябва да даде отговор на следните въпроси, преди да се премине към по-обстойни лабораторни изследвания:
- Дали се детето е с хеморагична диатеза;
- Дали тя е вродена или придобита;
- Дали нарушението е в първичната или вторична хемостаза.
Има ли детето хеморагична диатеза?
Този въпрос е особено важен при клинично значимо кървене. Анамнезата трябва да включва данни за най-честото място на кървене, тип и продължителност на кървенето, анамнеза за прием на лекарства и билки, има ли силно кървене при манипулации или физиологични състояния, протичащи с кървене (процедури като тонзилектомия, екстракция на мъдреци, обрязване, менструално кървене и др.). Фамилната анамнеза за кървене трябва да се придържа към същите въпроси.
Физикалният преглед също има важна роля в насочването към диагнозата. Често срещани симптоми на кървене са:
Синини. Първата стъпка при оценката на синини при децата е да се изключи физическо насилие. Нанесената травма най-често се проявява на главата, гърдите, гърба и дългите кости и може да запази очертанията на инструмента.
Синините, свързани с първични дефекти на хемостазата, обикновено са разположени на местата на костните издатини на крайниците или спинозните израстъци на прешлените. Синини, които не са само по дисталните крайници, които са по-големи от една четвърт монета, не са пропорционални на механизма на нараняване и под които има оформени палпируеми хематоми, са свързани с нарушение в коагулацията. Интрамускулните хематоми обикновено се проявяват с големи синини и подуване и болка при използване на засегнатия мускул.
Епистаксис. Обикновено се дължи на локални причини като травма, алергичен ринит или суха носна лигавица, но също така е често срещан симптом на подлежащо нарушение на кръвосъсирването. Ако епистаксисът е от едната ноздра и многократно от едно и също място, е много вероятно причината за кървенето да е локална. Епистаксис от двете ноздри със или без признаци на кървене от други места насочва към генерализирано нарушение в коагулацията.
Хемартрози. Отокът, на която и да е става, без данни за травма, винаги се счита за патология на кръвосъсирването. Ставният излив, топлината и болката са показателни за остро ставно кървене, а ограниченият обхват на движение, синовиалното удебеляване и хроничната болка в ставата са признаци за хронично кървене. Хемартрозите при по-малките деца могат да дебютират само с отказ от ходене или използване на засегнатата става.
Менорагия. Патологична е менструацията, която продължава повече от 7 дни, с честа смяна на превръзките (<2 часа) или повече от един менструален цикъл на месец. Менорагията може да доведе до анемия и влошаване на качеството на живот.
Менорагията, дължаща се на подлежащо нарушение на кръвосъсирването, най-често настъпва още с първия цикъл при менархе. Американският колеж по акушерство и гинекология препоръчва търсене на болест на Вилебранд (vWD) при жени с тежка менорагия. Жените с нарушения на тромбоцитната функция също могат да имат патологична менорагия и при снемането на фамилна анамнеза от майката на пациентката трябва насочено да се задават въпроси, касаещи нейната менструация.
Хирургично кървене. Oбрязванетo, тонзилектомиятa или ваденетo на мъдреци са обичайни хирургични процедури, извършвани в педиатричната популация. Хирургичното кървене при пациенти с нарушение на кръвосъсирването се характеризира с неконтролирано кървене по време на или след процедурата; кървене, което се простира извън мястото на операцията; неочаквана нужда от кръвопреливане или забавено кървене след процедурата. Кървенето след тонзилектомия обикновено продължава до 7-10 дни след процедурите при пациенти с подлежащо нарушение на кръвосъсирването.
Кървене в ранна детска възраст. Анамнезата за кървене през периода на новороденото трябва да включва данни за поява на кефалхематом, кървене от пъпната връв и кървене след обрязване.
Вродена или придобита хеморагична диатеза?
Клиничната изява на коагулационните нарушения в периода на новороденото или в ранна детска възраст сочи към по-тежко нарушение на кръвосъсирването и вродена причина. В тези случаи поставянето на диагнозата трябва да се извърши в спешен порядък. Фамилната анамнеза е от решаващо значение за разграничаване на вродените от придобитите нарушения на кръвосъсирването. Х-свързаният модел на унаследяване, например, предполага диагноза хемофилия (дефицит на фактор VIII или фактор IX). Важно е да се има предвид, че приблизително една трета от пациентите с хемофилия нямат данни за фамилна обремененост.
Наследствената хеморагична телеангиектазия и често срещаните нарушения на кръвосъсирването като vWD и леки аномалии на тромбоцитната функция имат автозомно-доминантно унаследяване. Честите нарушения на кръвосъсирването могат да имат променлив клиничен фенотип и да бъдат по-изявени при жените, поради допълнителните хемостатични предизвикателства на менструацията и раждането на дете.
Общото здравословно състояние на пациента също е от ключово значение за определяне на причината за кървенето. Вродени нарушения на кръвосъсирването и имунната тромбоцитопения (ИТП) обикновено се появяват при деца, които са в добро здравословно състояние. Придобитите нарушения на кръвосъсирването обикновено се дължат на подлежащо системно заболяване, медикаменти, вторичен структурен или функционален дефицит на фактора на фон Вилебранд или коагулационния факторен инхибитор. Тъй като коагулационните фактори се синтезират главно в черния дроб, чернодробната дисфункция е честа причина за придобито нарушение на кръвосъсирването. Обикновено се проявява с дефицит на множество фактори на кръвосъсирването. Натрупването на урея и ацидоза при бъбречна недостатъчност също може да попречи на функцията на тромбоцитите. Витамин К е от съществено значение за синтезата на множество коагулационни фактори и дефицитът му, вследствие на синдроми на малабсорбция или след антибиотично лечение, може да доведе до кървене. Наличието на механична сърдечна клапа също може да доведе до разцепване на фактора на фон Вилебранд от механични сили и до придобита болест на фон Вилебранд. Медикаменти като аспирин, нестероидни противовъзпалителни средства и др. могат да имат значителен ефект върху функцията на тромбоцитите.
Дали нарушението е в първичната или вторична хемостаза?
Първичните хемостазни дефекти се дължат на тромбоцитопения, нарушения на тромбоцитната функция или дефекти на съдовата стена. Вторичните са резултат от наследствен или придобит дефицит на коагулационни протеини или по-рядко от наличитое на инхибитор на коагулационния протеин. Табл. 1 представя клиничната разлика между първичните и вторичните дефекти на хемостазата.
Болестта на фон Вилебранд е най-често срещаното нарушение на първичната хемостаза, засягащо до 1/1000 души от населението. Хемофилия А и В (дефицит на фактор VIII или IX) са най-често срещаните нарушения на кръвосъсирването, засягащи до 1/5000 момчета. Дефицитите на другите коагулационни протеини като фибриноген, фактори II, V, X, VII, XI, XIII се унаследяват автозомно-рецесивно, редки са и се представят с разнообразна клинична картина.
Клинична изява | Нарушение на първичната хемостаза | Нарушение на вторичната хемостаза |
Най-често място на кървене | Кожно-лигавично кървене | Интрамускулно кървене, ставно кървене (хемартрози) |
Синини | Малки, повърхностни | Големи, дълбоки, палпируеми |
Епистаксис | Да | Рядко |
Кървене от венците | Да | Не |
Покожен хематом | Рядко | Често |
Кървене след минимални наранявания | Да | Не |
Постоперативно/посттравматично кървене | Непосредствено след операцията/травмата | Забавено |
Менорагия | Да | Да |
Лабораторна констелация | Нисък хемоглобин, тромбоцитопения, увеличено време на кървене, нормални АПТТ и Протромбиново време | Увеличени АПТТ и протромбиново време, тромбиново време и ниски факторни нива |
Лабораторни изследвания при нарушения на кръвосъсирването
Първоначалните лабораторни изследвания за оценка на предполагаемо нарушение на кръвосъсирването трябва да включват задължително пълна кръвна картина с брой на тромбоцитите, натривка от периферна кръв, протромбиново време (PT), активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), тромбиново време и фибриноген. Резултатите от тези изследвания ще определят по-нататъшното диагностично поведение.
Пълната кръвна картина позволява бързо определяне на броя на тромбоцитите. Анемия, свързана с анамнеза за кървене, означава продължителна загуба на кръв. Микроцитната анемия, показателна за железен дефицит, насочва за по-продължително кървене. Нормоцитната анемия може да се наблюдава в случаите на скорошен кръвоизлив. Освен анемия, ако заедно с тромбоцитопенията е налице и левкопения, това може да показва данни за костномозъчна недостатъчност, която се наблюдава при апластична анемия, левкемия и лимфом.
При всеки пациент със съмнение за нарушение на тромбоцитите трябва да се изследва периферна кръвна натривка. Това дава данни за морфологията на тромбоцитите. При функционални нарушения на тромбоцитите като тромбастения на Glanzmann и синдром на Bernard-Soulier тромбоцитите се виждат единични върху натривката. При по-тежки нарушения на морфологията на тромбоцитите като аномалия на Мей-Хеглин, по-голямата част от тях са с размери, подобни или по-големи от тези на еритроцитите. Синдромът на Wiskott-Aldrich се характеризира с по-малък от нормалния обем на тромбоцитите.
PT и aPTT са скрининговите тестове за втората фаза на хемостазата. PT оценява външния (фактор VII) и общия път (фактор X, V и II) на коагулационната каскада, докато aPTT оценява вътрешния (фактори VIII, vWF, IX, XI и XII) и общия път. Удължаването на PT или aPTT е показател за факторен дефицит или наличие на инхибитор на даден коагулационен фактор. Нивото на фактора, при което се удължават PT или aPTT варира, но обикновено е около 40% от нормалните плазмени нива за всеки даден фактор.
Удълженото ТТ означава ниска активност на фибриногена (хипофибриногенемия или дисфибриногенемия), наличие на фибринови разпадни продукти или контаминиране на кръвната проба с хепарин.
Диференциално диагностични насоки
Анамнеза за значително кървене, нормално PT, нормално aPTT и нормален брой на тромбоцитите:
Ако анамнезата за кървене е значителна, въпреки нормалните резултати от скрининговия тест, са необходими допълнителни изследвания. Този сценарий би могъл да се наблюдава при болест на фон Вилебранд, дефицит на фактор XIII, дефекти във фибринолизата или нарушения във функцията на тромбоцитите.
Анамнеза за кървене и изолирано удължаване на aPTT:
Изолирано удължаване на aPTT може да се дължи на наличие на инхибитор, контаминация с хепарин или дефицит на вътрешния път на коагулацията, с изключение на факторите в общия път (фактори V, X, протромбин и фибриноген). От останалите фактори (високо молекулен кининоген, фактори VIII, IX, XI и XII), при дефицит на три от тях (VIII, IX и XI) може да има хеморагична диатеза.
Анамнеза за кървене с изолирано удължаване на PT:
Фактор VII е единственият фактор, тестван от PT, който не е част от общия път. При липса на инхибитор, изолираното удължаване на РТ означава дефицит на фактор VII; той е рядко срещан и има други възможности, които клиницистът трябва да обмисли. Тъй като фактор VII има най-кратък полуживот от всички фактори на кръвосъсирването, плазмените нива спадат най-бързо в ситуации, засягащи производството на множество прокоагуланти (напр. остра чернодробна недостатъчност).
Анамнеза за кървене и удължаване както на PT, така и на aPTT с нормален брой на тромбоцитите:
Удължаване както на PT и на aPTT при пациент със симптоми може да бъде показателно за дефицит на един или повече фактори от общия път. Дефицит на един единствен фактор в общия път (фактор V, X, протромбин) може да удължи и двете времена на коагулация, но такива състояния са редки. Дефицити на множество фактори от вътрешния и от външния път, причинени от една етиология, също водят до удължаване както на PT, така и на aPTT.
Анамнеза за кървене и удължаване на PT и aPTT и тромбоцитопения:
Това най-често се среща при деца с ДИК или чернодробна недостатъчност. Типичните лабораторни аномалии са понижена плазмена концентрация на фибриноген, намалена активност на фактор V и VIII и понижени нива на антитромбин III. D-димерите обикновено са повишени. Чернодробната дисфункция, дължаща се на различни заболявания, води до дисбаланс на хемостазната система, което често е предразположение към кървене, в отговор на травма или хирургични процедури. За разлика от ДИК, обаче, при чернодробна дисфункция нивата на фактор VIII обикновено са нормални или повишени. Тромбоцитопения може също да е налице поради портална хипертония и хиперспленизъм.
Дете с петехии и/или лигавично кървене, свързано с изолирана тромбоцитопения:
ИТП при деца най-често е остра, но при 10-15% от децата хронифицира. Острата ИТП е самоограничаващо се придобито нарушение на кръвосъсирването поради производството на автоантитела, насочени срещу тромбоцитите. Типичната клинична констелация е дете в добро общо състояние с остра поява на симптоми на кървене, най-често дифузни петехии и синини. По-рядко се среща епистаксис, кървене от лигавицата на устната кухина, хематурия и стомашно-чревно кървене. Освен тромбоцитопения, няма други хематологични аномалии, въпреки че може да е налице лека анемия, ако е имало значителен кръвоизлив. На натривка понякога се активирани лимфоцити поради скорошни вирусни заболявания. Могат да се виждат както големи, така и нормални тромбоцити.
Безсимптомно дете с удължено aPTT или PT:
Този сценарий обикновено се наблюдава, когато детето има скринингови изследвания за коагулация, получени преди хирургична процедура като напр. тонзилектомия. Причините за удължени PT и aPTT, свързани с кървене, вече бяха обсъдени. При дете без анамнеза за предишно кървене и отрицателна фамилна анамнеза, подходът към диагнозата може да е различен. Най-честата причина за такива резултати е циркулиращ инхибитор, който, в крайна сметка, не е свързан с кървене. Други причини са дефицит на контактните фактори прекаликреин, високомолекулен кининоген или фактор XII. Недостигът на тези фактори може да удължи aPTT, но без да предизвика кървене. Напротив, смята се, че дефицитът на фактор XII представлява лек рисков фактор за тромбоза.
Адапртирано по Approach to the Pediatric Patient With a Bleeding Disorder Ahmad Al-Huniti, MD, Anjali Sharathkumar, MD and Deepa Manwani, MD
Заключение
Педиатърът трябва да може разграничи такива нормални събития от дефектна хемостаза. Снемането на подробна медицинска анамнеза и физикалният преглед позволяват на клинициста да идентифицира тези деца, които трябва да бъдат подложени на допълнителна оценка. Като се има предвид този подход, в повечето случаи педиатрите трябва да са в състояние да извършат първоначалната лабораторна оценка и да поставят коректна диагноза.
Библиография:
- Thomas AE. The Bleeding Child; Is it NAI? Arch Dis Child 2004; 89:1163-1167.
- Mamta Maglani, Approach to a bleeding child, Pediatric Oncoll Journal.
- Approach to the Pediatric Patient With a Bleeding Disorder. Ahmad Al-Huniti, MD, Anjali Sharathkumar, MD and Deepa Manwani, MD.
- Branchford, B., & Di Paola, J. (2015). Approach to the child with a suspected bleeding disorder. In D. G. Nathan, F. A. Oski, & S. H. Orkin (Eds.), Nathan and Oskis hematology and oncology of infancy and childhood. 999-1009.