*Материалът е публикуван в брой 8|2025 на Педиатрия плюс. Целия брой четете ТУК
Л. Хамото, Д. Йорданова
Клиника по ендокринология, СБАЛ по детски болести „Проф. Иван Митев“
Пубертетът представлява физиологичен процес, по време на който настъпва развитие на вторичните полови белези – нарастване на млечните жлези при момичетата, поява на пубисно окосмяване, уголемяване на тестисите и пениса при момчетата. Физическите промени обхващат също модификации в телесния състав, съзряване на мозъчните структури, сърдечно-съдовата система и скелета. Паралелно с тези процеси се наблюдава и психосоциално и емоционално съзряване на индивида.
Преждевременният пубертет се дефинира като поява на признаци на пубертетно развитие в по-ранна възраст – при момичетата преди навършване на 8 години и при момчетата преди 9 години, съгласно критериите, установени от Marshall и сътр. през 1969 г.
Има три основни групи преждевременен пубертет: гонадотропин-зависим, гонадотропин-независим преждевременен пубертет и изолирани признаци на пубертет, без подлежаща патология.
При гонадотропин-зависимия или централния преждевременен пубертет настъпва ранно съзряване на цялата хипоталамо-хипофизно-гонадна ос и се увеличават нивата на гонадотропните и половите хормони.
Гонадотропин-независимият или периферният преждевременен пубертет е в резултат от секреция на полови хормони от различни органи – яйчници, тестиси, надбъбречни жлези, при което се повишава нивото на половите хормони и се потиска нивото на гонадотропните хормони.
Причините за централен преждевременен пубертет са генетични, вродени аномалии на мозъка, травми, инфекции, хирургически интервенции, радиационно облъчване на ЦНС, първичен хипотиреоидизъм. Причините за периферен преждевременен пубертет са генетични – вродена надбъбречна хиперплазия; синдром на McCune-Albright; гонадотропин-секретиращи неоплазми – хепатобластом, тератом; тумори и кисти на надбъбречните жлези, яйчниците, тестисите, екзогенни причини.
Диагнозата се поставя на базата на анамнеза, клиничен статус, хормонални изследвания (лутеинизиращ хормон – LH, фоликулостимулиращ хормон – FSH, тиреостимулиращ хормон (тиреотропин) – TSH, естрадиол – Е2, тестостерон – Т, андростендион, дехидроепиандостерон сулфат – DHEA-S, адренокортикотропен хормон – ACTH, пролактин) и образните изследвания (рентгенография на лява китка за костна възраст, ехография на надбъбреци, ехография на малък таз за момичетата, ЯМР на ЦНС за областта хипоталамус-хипофиза или ЯМР на коремни органи или малък таз).
Първоначалните лабораторни изследвания при преждевременен пубертет трябва да включват нивата на гонадотропните хормони (LH и FSH) и половите стероиди (Е2 или Т). Изходен LH >0.3 mIU/mL се счита за диагностичен за централен преждевременен пубертет. Стойности под тази граница обаче не изключват диагнозата и изискват допълнителни изследвания. Измеримите стойности на естрадиол или тестостерон предполагат, но не потвърждават диагнозата. Тестът за стимулиране на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH) е изключително важен и е златният стандарт за идентифициране на централен преждевременен пубертет. Той може да има ограничения в случаите на ранна фаза на пубертетно активиране на оста на хипоталамус-хипофиза-гонади, както и при деца със затлъстяване, при които има излишък на циркулиращ естроген, който потиска лутеинизиращия хормон (LH). Децата, които са с ранно пубертетно развитие и изходни стойности на LH <0.3 mIU/mL, са показани за стимулационен тест за GnRH. Пиковите стойности след стимулация на LH >5.0 mIU/mL се считат за показателни за пубертетна активация. Стойностите на FSH сами по себе си не са диагностични, но съотношението LH/FSH след стимулация е полезно като индикатор за повишена секреция на LH, като се използва граница между 0.6 и 1. Чувствителността и специфичността на този индекс са по-ниски, отколкото при използването на изолиран пик на LH след стимулация.
Лечението на преждевременния пубертет зависи от причината. Ако не се открива причина при гонадотропин-зависимия пубертет, т.е идиопатичен преждевременен пубертет, лечението се провежда с LH-RH аналог (GnRHa), което е златният стандарт в терапията на централен ранен пубертет. Това е депо препарат, който спира по-нататъшното пубертетно развитие. След първоначално преходно стимулиране на секрецията на гонадотропини от хипофизата, високите концентрации на GnRH причиняват пълно, но обратимо потискане на оста хипоталамус-хипофиза-гонади. По време на лечението е необходимо периодично проследяване на прогресията на пубертета, скоростта на растеж и костното съзряване. Пубертетът се възстановява в рамките на 1 година след прекратяване на лечението с GnRHа и нe води до отклонения в репродуктивната функция. Костната минерална плътност намалява по време на лечението с GnRHa, но се възстановява до нормалното след това и формирането на пикова костна маса по време на пубертета не се повлиява. Липсата на лечение на идиопатичния централен преждевременен пубертет обикновено води до нисък ръст, значителни емоционални и поведенчески проблеми, метаболитни нарушения като наднормено тегло и затлъстяване, захарен диабет тип 2, както се свързва и с повишен кардиометаболитен риск. Понастоящем няма категорични критерии за прекратяване на терапията с GnRHa. Многобройни доказателства обаче предполагат, че тя трябва да бъде преустановена на средна физиологична възраст, в която настъпва пубертетът (между 10.5 и 11.5 години при момичетата и между 12 и 13 години при момчетата), или когато костната възраст е около 12 години при момичета и 13 години при момчета, или в случаи на изразено намаляване на скоростта на растеж по време на терапията. След спиране на лечението пубертетното развитие продължава.
В останалите случаи на преждевременен пубертет лечението се определя от причината за развитието му. Повишените стойности на половите хормони при гонадотропин-независимия ранен пубертет водят до напредване на костното съзряване, а когато в хода на лечение костната възраст достигане 10-11 години, се активира хипоталамо-хипофизно-гонадната ос, т.е. активира се централната регулация на пубертетното развитие.
Клиничен случай
Представяме случай на момиче, известно на Клиниката по ендокринология от 6-годишна възраст. Детето е родено от втора бременност, протекла патологично (контракции и инфекция в 6-ти лунарен месец). Второ раждане на термин по оперативен механизъм (по майчини показания), с тегло при раждане 3650 г и дължина 51 см. Налице е нормално нервно-психично и интелектуално развитие.
Фамилната анамнеза е необременена по отношение на ендокринни заболявания. Майката е с ръст 155 см и менархе на 11-годишна възраст. Бащата е с ръст 165 см, започнал да се бръсне на 16-17 години. Изчисленият таргетен ръст е 153. cm (5-10 p).
През март 2021 г. 6-годишото дете е хоспитализирано за първи път в Клиниката по повод на увеличение на гръдните жлези, пубисно окосмяване с давност от един месец и поява на вагинално кръвенисто течение, продължило няколко дни. През февруари 2021 г. момичето е консултирано двукратно с гинеколог, установени са начални белези на естрогенизация и овариална киста в десния яйчник с размери 21/23 мм. Хормоналните изследвания са с данни за повишено ниво на Е2 – 22 pg/ml и потиснати стойности на гонадотропните хормони – LH 0.16 mIU/ml и FSH 0.1 mIU/ml. Костната възраст е приблизително 7-годишна, пубертетното развитие е I-II степен телархе и II степен по Танер пубархе, ръстът е 117.5 см, SDS (+0.16), (75 р); тегло 26 кг, SDS (+1.06). Хормоналните изследвания потвърждават данните за периферен преждевременен пубертет – FSH <0.1 mIU/ml; LH <0.1m IU/ml; E2 – 19.6 pmol/l, с нормално ниво на Prolactin – 235 mIU/l. Ехографията на коремни органи е в норма. Ехографията на малък таз потвърждава наличието на киста в горния полюс на десния яйчник, с диаметър 3.52 см. Уточнена е диагнозата периферен преждевременен пубертет, в резултат на естроген-продуцираща яйчникова киста в десен яйчник и детето остава за проследяване от гинеколог и детски ендокринолог.
През май 2021 г. са проведени контролни изследвания – нормални стойности на гонадотропните и половите хормони, нормален ехографски образ на малък таз, без данни за яйчникова киста.
През февруари 2023 г., момичето е на 7 години и 11 месеца, се констатира напредване на пубертетното развитие: телархе – II-III степен; пубархе – II степен по Танер; за двегодишния период е пораснало с 12.2 см и е наддало на тегло с 9.2 кг. При постъпване в Клиниката – ръстът е 129.7 см; SDS (+1.03) (50-75 p); тегло 35.2 кг, SDS (+1.94), BMI 20.95 kg/m2 (>97 p). Костната възраст е приблизително 11 години. Хормоналните изследвания отново са с повишено ниво на Е2 – 113 pmol/l, нормално на FSH – 1.62 mIU/ml; LH – 0.118 mIU/ml; Т < 0.69 nmol/l, Prolactin – 218 mIU/l и ТSH – 2.84 mIU/l. Ехографията на малък таз е с данни за начална хормонална стимулация и яйчници с близкокалибрени фоликули с размери 2-2.5 мм. Установеното прогресиране на пубертетното развитие, значителното ускоряване на костното съзряване (за 2 години, костната възраст е авансирала приблизително с 4 години) и ехографските данни за хормонална стимулация, без патологични промени в яйчници и надбъбречни жлези, са данни за наличие на гонадотропин-зависима, централна стимулация на пубертета.
През март 2023 г. (8 години) е проведен ЯМР на ЦНС за областта хипоталамус-хипофиза в амбулаторни условия, който е с данни за микроаденом на хипофизата. Детето е консултирано с неврохирург – без необходимост от оперативно лечение, назначено контролно проследяване на находката с ЯМР след 9 месеца.
През април 2023 г. от ехографията на малък таз няма убедителни данни за преждевременен пубертет. Проведен е LH-RH тест поради предпубертетните стойности на гонадотропните хормони: нормални Е2 <73.4 pmol/l, Prolactin – 261 mIU/l и ТSH – 1.72 mIU/l. Тестът има отговор, който е предпубертетен:
| min | 0 | 20 | 60 |
| LH | <0.10 | 2.09 | 2.02 |
| FSH | 1.20 | 4.74 | 7.37 |
През декември 2023 г. (8 години 8 месеца) е направен контролен ЯМР на ЦНС, който няма данни за прогресия на микроаденома. Проведените хормонални изследвания отново са с повишено ниво на Е2 – 106 pmol/l (18-220), при нормално ниво на FSH – 1.45 mIU/ml; LH – 0.119 mIU/ml; Prolactin – 242 mIU/l, ТSH – 1.77 mIU/l, АСТН – 3.09 pmol/l, androstendione <1.05 nmol/l, DHEA-s – 2.71 µmol/l. За периода от десет месеца (февруари 2023 г. – декември 2023 г.) детето е пораснало с 3.4 см и е намалило теглото си с 0.9 кг. Отчита се напредване на пубертетното развитие: телархе – III степен; пубархе – II степен по Танер.
Поради напредналото костно съзряване (11 години при календарна възраст 8 години и 8 месеца) и след консултация с неврохирург е започнато лечение с GnRHa – депо препарат (Triptorelin) на всеки 28 дни, с добра поносимост и без странични ефекти.
Контролните изследвания, които са проведени 6 месеца след започването на лечението (9 години и 2-месечна възраст), показват потиснати нива на гонадотропните хормони (FSH – 0.477 mIU/ml, LH – 0.151 mIU/ml) и ниско ниво на естрадиол Estradiol – 19.7 pmol/l (до 55.0). Нормални са стойностите на Prolactin – 208 mIU/l, ТSH – 1.9 mIU/l, androstendione <1.05 nmol/l, DHEA-s – 2.23 µmol/l, Т <0.69 nmol/l и Cortisol – 339 nmol/l. Ръстът на детето е 135.5 см SDS (+0.18), (50-75 p); теглото 38.1 кг SDS (+1.12) и BMI 20.9 kg/m2 (75-90 p). За този период момичето е увеличило ръста си с 2.4 см и е наддало 4.0 кг; телархе – II-III степен; пубархе – II степен по Танер. Ехографски няма данни за естрогенна стимулация, десен яйчник – 30/13 мм, ляв яйчник – 25/13 мм, двустранно с множество еднокалибрени фоликули. Контролният ЯМР на ЦНС няма данни за микроаденом на аденохипофизата. Момичето остава под наблюдение от детски ендокринолог и гинеколог.
Библиография:
- Ghai K, Cara JF, Rosenfield RL. Gonadotropin releasing hormone agonist (nafarelin) test to differentiate gonadotropin deficiency from constitutionally delayed puberty in teenage boys: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(10):2980-6.
- Micangeli G, Paparella R, Tarani F, Menghi M, Ferraguti G, Carlomagno F, et al. Clinical management and therapy of precocious puberty in the Sapienza University Pediatrics Hospital of Rome, Italy.
- Carel JC, Léger J. Clinical practice. Precocious puberty. N Engl J Med. 2008 May 29;358(22):2366-77.
- Copeland W, Shanahan L, Miller S, Costello EJ, Angold A, Maughan B. Outcomes of early pubertal timing in young women: a prospective population-based study. Am J Psychiatry. 2010 Oct;167(10):1218-25.
- Guaraldi F, Beccuti G, Gori D, Ghizzoni L. Management of endocrine disease: Long-term outcomes of the treatment of central precocious puberty. Eur J Endocrinol. 2016 Mar;174(3):R79-87.
- Kim EY. Long-term effects of gonadotropin-releasing hormone analogs in girls with central precocious puberty. Korean J Pediatr. 2015 Jan;58(1):1-7.
- Antoniazzi F, Zamboni G. Central precocious puberty: current treatment options. Pediatr Drugs. 2004;6(4):211-31.