Клиничен случай: по пътя на диагнозата вроден хиперинсулинизъм

Л. Кръстева, Н. Янева, Р. Савова, М. Аршинкова

Клиника по детска ендокринология и болести на обмяната, СБАЛ по детски болести „Проф. Иван Митев“

 

При здрави хора за хипогликемия се приема ниво на плазмената глюкоза под 3.5 mmol/l, а при хора с диабет на инсулиново лечение – под 4 mmol/l. За хипогликемия при новородени се счита плазмена глюкоза под 2.8 mmol/l, а на 48-ят час след раждането – под 3.3  mmol/l. Източници на глюкоза са въглехидратите от храната, чернодробната гликогенолиза и глюконеогенезата. Съществуват системи за регулация в организма, които се включват при понижаване на плазмената глюкоза под 3.8 mmol/l. Хормоналната регулация включва секреция на  адреналин, глюкагон, кортизол и растежен хормон. Дори в условията на гладуване, здравите новородени толерират глад до 6 часа, кърмачетата над 6-месечна възраст – до 8 часа, а децата над 1 година толерират глад до 12 часа. Ранната диагностика е от изключителна важност за своевременно започване на лечението и профилактика на острите и късните усложнения, свързани с тежките хипогликемии.

 

Клиничен случай

Представяме случай на момиче на 3 години и 4 месеца, родено от втора, непроследявана бременност и естествено раждане 6 дни преди термин с тегло 4100 г (+1.53 SDS) и дължина 53 см (+1.45 SDS). От първите часове след раждането е със сънливост, мускулна хипотония, понижен апетит и персистираща тахикардия. От проведените изследвания се установява хипогликемия 1.17 mmol/l при неадекватно висок инсулин от същата проба кръв – 52.14 pmol/l, липса на кетотела в кръвта (нисък β-хидроксибутират), както и в урината. Въз основа на това е приета диагнозата вроден хиперинсулинизъм и спешно е започната перорална терапия с Диазоксид в постепенно покачваща се доза до максимална 20 mg/kg/ден. Поради липса на терапевтичен отговор с персистиране на високи нужди от глюкозна инфузия, от 20-тия ден е преминато към лечение със Сандостатин – 4 х дневно подкожно, в начална денонощна доза 10 mg/kg дневно. Детето е поставено на специален диетичен режим с хранене на 3 часа, с добавка на оризова каша и глюкозен полимер към всяка порция храна. Поради упорит отказ от храна (ефект на хиперинсулинизма) е поставена назогастрална сонда.  На 14-месечна възраст е доказан генетичният дефект – автозомно-рецесивна инактивираща мутация на АВCС8 гена, водеща до постоянно затворена позиция на калиевите канали на бета-клетката – вроден хиперинсулинизъм, обичайно нечувствителен към Диазоксид. Мутациите в гените ABCC8 и KCNJ11 причиняват най-тежките форми на хиперинсулинизъм, които обикновено трудно се повлияват от медикаментозно лечение.

 

Фигура 1. Схема на β-клетката с гените и каналите, участващи в секрецията на инсулин.

 

Детето остава на хранене през назогастрална сонда и лечение със Сандостатин, потискащ инсулиновата секреция. Гликемичните нива се мониторират постоянно с глюкозен сензор и се движат в таргетни граници. Редовно, на всеки 3 месеца детето се хоспитализира в Отделението по диабет за оценка на състоянието и скрининг на страничните ефекти от лечението. На 2 години и 6-месечна възраст при профилактична ехография на коремните органи е установена холелитиаза, свързана с приложението на Сандостатин. Започната е терапия с Урзофалк веднъж дневно вечер – с добър ефект. Последната абдоминална ехография от ноември 2023 г. е без отклонения.

С цел по-добър къмплайънс при лечението, на възраст 3 години и  1 месец е преминато към терапия с депо-препарата Сандостатин ЛАР 20 mg интрамускулно веднъж на всеки 4 седмици. Оттогава до момента пациентката провежда ежемесечна терапия със Сандостатин ЛАР в доза 15-20 mg месечно интрамускулно. Детето продължава да се храни с изключително капризен апетит, с позиви за повръщане след прием на царевично нишесте, поради което храненето продължава да се осъществява на 3 часа през назогастрална сонда. Толерира добре 6-часова нощна пауза. Поддържа нормална щитовидна функция. Расте нормално – на 50 персентил за ръст и на 90-ти за тегло, но изостава сигнификантно в нервно-психическото развитие (прохожда на 2 год. и 1 мес., проговаря на 2 год. и 4 мес.), най-вероятно в резултат на тежките неонатални хипогликемии и отглеждането в социална институция.

 

Обсъждане

Хиперинсулинизмът е най-честатa причина за тежка, персистираща хипогликемия в периода на новороденото, кърмачето и малкото дете. Честотата варира от 1:40 000 до 1:50 000, като над 60% от децата биват диагностицирани през първия месец след раждането. При състоянията на вроден хиперинсулинизъм се нарушава тясната връзка между глюкозата и съответната инсулинова секреция: бета-клетките на панкреаса, секретиращи инсулин, остават нечувствителни към глюкозните нива и продължават свръхсекрецията на инсулин, дори и в условията на ниска плазмена глюкоза. В резултат на това се развива хипогликемия (плазмена глюкоза под 3.5 mmol/l), особено при продължително гладуване. В допълнение, повишените инсулинови нива потискат глюконеогенезата  и кетогенезата, поради което при вроден хиперинсулинизъм мозъкът е лишен не само от основния си енергиен източник – глюкозата, но и от алтернативния си източник на енергия – кетотелата.

Клинично заболяването се манифестира с повишена раздразнителност, сънливост, летаргия, повишен/намален апетит, слабост, умора, обърканост и учестена сърдечна дейност. По-тежко изразените симптоми като гърчове и кома, както и трайна мозъчна увреда могат да настъпят при продължителна и екстремно ниска кръвна глюкоза.

В диференциално-диагностичен план може да се обсъждат: синдром на Beckwith-Wiеdemann, панхипопитуитаризъм и транзиторна неонатална хипогликемия в резултат на лошо контролиран диабет на майката. Обичайно лечението се провежда с Диазоксид в доза 5-20 mg/kg, разделен на 3 приема, като при липса на ефект се включва Сандостатин. При някои деца с тежък, неповлияващ се от медикаментите хиперинсулинизъм се провежда частична или тотална панкреатектомия. Хирургичното лечение невинаги води до дефинитивно излекуване на пациента.

 

Заключение

Представеният клиничен случай показва значимостта на ранното и точно диагностициране на хиперинсулинизма и навременното започване на лечение за предотвратяване на трайни и необратими последици.

 

Библиография:

1. Craigie RJ, Salomon-Estebanez M, Yau D, et al. Clinical diversity in focal congenital hyperinsulinism in infancy correlates with histological heterogeneity of islet cell lesions. Front Endocrinol (Lausanne). 2018. 9:619.
2. Stanley CA. Perspective on the genetics and diagnosis of congenital hyperinsulinism disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar. 101(3):815-26.
3. Lord K, De Leon DD. Monogenic hyperinsulinemic hypoglycemia: current insights into the pathogenesis and management. Int J Pediatr Endocrinol. 2013 Feb 6. 2013(1):3.
4. Demirbilek H, Rahman SA, Buyukyilmaz GG, Hussain K. Diagnosis and treatment of hyperinsulinaemic hypoglycaemia and its implications for paediatric endocrinology. Int J Pediatr Endocrinol. 2017. 2017:9.
5. [Guideline] Yorifuji T, Horikawa R, Hasegawa T, et al. Clinical practice guidelines for congenital hyperinsulinism. Clin Pediatr Endocrinol. 2017. 26(3):127-52.
6. Huang T, Kelly A, Becker SA, Cohen MS, Stanley CA. Hypertrophic cardiomyopathy in neonates with congenital hyperinsulinism. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013 Jul. 98(4):F351-4.
7. Arbizu Lostao J, Fernandez-Marmiesse A, Garrastachu Zumarran P, et al. [18F-fluoro-L-DOPA PET-CT imaging combined with genetic analysis for optimal classification and treatment in a child with severe congenital hyperinsulinism.]. An Pediatr (Barc). 2008 May. 68(5):481-5.
8. Shah P, Rahman SA, Demirbilek H, Guemes M, Hussain K. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia in children and adults. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep. 5(9):729-42.
9. Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, Shield JP, Ellard S, Hussain K. Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013 Apr. 168(4):557-64.
10. De Leon DD, Stanley CA. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007 Jan. 3(1):57-68.
11. Welters A, Lerch C, Kummer S, et al. Long-term medical treatment in congenital hyperinsulinism: a descriptive analysis in a large cohort of patients from different clinical centers. Orphanet J Rare Dis. 2015 Nov 25. 10:150.
12. Minute M, Patti G, Tornese G, Faleschini E, Zuiani C, Ventura A. Sirolimus therapy in congenital hyperinsulinism: a successful experience beyond infancy. Pediatrics. 2015 Nov. 136(5):e1373-6.
13. Zobel MJ, McFarland C, Ferrera-Cook CT, Padilla BE. Surgical management of medically-refractory hyperinsulinism. Am J Surg. 2020 Jun. 219 (6):947-51.
14. Thompson-Branch A, Havranek T. Neonatal hypoglycemia. Pediatr Rev. 2017 Apr. 38 (4):147-57.