Клиничен случай на тромботична тромбоцитопенична пурпура

М. Балабанова, Г. Златанова, Ст. Янкова, Б. Стоилов

Клиника по детска нефрология и хемодиализа, СБАЛДБ „Проф. Иван Митев“

*Материалът е публикуван в брой 4|2025 на Педиатрия плюс. Целия брой четете ТУК

 

Тромботичните микроангиопатии са хетерогенна група заболявания (тромботична тромбоцитопенична пурпура, хемолитично-уремичен синдром, атипичен хемолитично-уремичен синдром), които имат общи клинични прояви и лабораторни отклонения – неимунна хемолитична анемия, тромбоцитопения и остро бъбречно увреждане. Патоанатомично те се характеризират с увреждане на ендотелните клетки и образуване на микротромби. Имат различна  етиология, прояви, патогенеза и терапия, независимо от общите клинични и патологични прояви.

Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) е животозастрашаваща форма на тромботична микроангиопатия, характеризираща се с фебрилитет, тежка тромбоцитопения, изразени кожни хеморагии, микроангиопатична хемолитична анемия, неврологична симптоматика и органна недостатъчност (най-често бъбречна). Съществуват вродена (идиопатична форма, синдром на Upshaw-Schulman) и придобита (имуномедиирана) форма.

Основната отличителна характеристика на ТТП е установяването на дефицит (под 10% от нормата) на антитромботичния плазмен ензим – ADAMTS-13 (a disintegrin and metalloproteinase with a trpombospondin type 1 motif, member 13). Неговата функция е свързана с деактивиране на големите тромботично-активни мономери на фактора на von Willebrand (фиг. 1). При вродената ТТП дефицитът на ADAMTS-13 се причинява от хомозиготни или двойни хетерозиготни мутации в двата алела на гена ADAMTS13 (9q34). Заболяването е автозомно рецисивно и може да се прояви още в детството, но най-често се нуждае от допълнителен фактор, който да го отключи и може да се прояви по-късно – в младежка възраст (след инфекция, по време или след бременност и т.н.). При придобитата ТТП намалената активност е свързана с наличието на антитела срещу ADAMTS13 (IgG).

 

Фиг. 1. Механизъм на действие на ADAMTS13.

 

Клиничен случай

Общи данни: Момиче на 17-годишна възраст от първа, нередовно проследявана бременност и раждане по нормален механизъм с тегло 3150 г и дължина 52 см. Гладък неонатален период. С нормално интелектуално развитие за възрастта. От ранна детска възраст е с наднормено тегло (проследява се от ендокринолог). В семейството няма данни за бъбречни и хематологични заболявания.

История на заболяването: На 16-годишна възраст момичето е с дебют на нефротичен синдром. Проведено е лечение с кортикостероиди по протокол, но поради постигане единствено на клинична ремисия, заболяването е прието за кортико-резистентно. Проведена е пункционна бъбречна биопсия, която показва данни за мембранозен гломерулонефрит. Два месеца след дебюта на заболяването към терапията е добавен Циклоспорин А и е постигната пълна ремисия. Родителите самоволно преустановяват лечението на третия месец.

Десет месеца по-късно момичето отново е хоспитализирано по повод на генерализиран оточен синдром – рецидив на основното заболяване. Започната е терапия с кортикостероиди. При изписването е с намалена протеинурия (от 1.4g/24h до 0.18g/24h), но ремисия не е постигната. Проведената пълна кръвна картина е с нормални стойности на хемоглобин и тромбоцити – Hb 139g/L, Thr 397×10^9/L.

Поредната хоспитализация е осъществена след около месец и половина поради появата на хематоми по крайниците при лека травма или дори без травма. Допълнително съобщава за отпадналост, главоболие, световъртеж, изтръпване на крайниците и устните, намален апетит, многократни повръщания (без патологични примеси), фебрилитет до 39°С и обилно кървене по време на месечния цикъл. Лабораторните изследвания при постъпването в болницата показват данни за анемия (Hb – 76g/l), тромбоцитопения (Thr – 10×10^9/L), левкоцитоза с олевяване, леко изразена възпалителна активност (CRP – 13 mg/l). От допълнително проведените изследвания се установява хемолиза (ЛДХ – 1822U/L, хаптоглобин – 0.15g/L). Кръвната натривка е с наличие на акантоцити и шизоцити, ниски до липсващи тромбоцити, висок брой еритробласти и ретикулоцитоза. Коагулационният статус показва следните отклонения: екстремно високи стойности на D-димерите (D-димер – 21030 ng{FEU}/mL), фибриноген – 234 mg/dL, АПТТ – 22.7 s, протромбиново време – 12.3 sec, INR – 1.05. Успоредно с тези лабораторни отклонения се установява отново нефротична протеинурия (8.30 g/24h). Общото състояние на детето е увредено, с изразена отпадналост. По кожата на горните и долните крайници, вкл. на местата на венепункция, се наблюдават суфузии и петехии (снимка 1 и 2). Чисто везикуларно дишане, двустранно. Тахиритмична сърдечна дейност. Ортостатична хипотония. Мек и неболезнен корем, без данни за ХСМ. Неврологичен статус – в норма.

 

Снимка 1 и 2

 

Въз основа на анамнезата, клиничната картина и лабораторните отклонения се приема, че най-вероятно се касае за придобита имуномедиирана ТТП (вторична). Диагностичните критерии са базирани основно на следните критерии:

– тромбоцитопения;

– микроангиопатична хемолитична анемия;

– флуктуираща неврологична симптоматика;

– бъбречно увреждане;

– фебрилитет.

Диагнозата е потвърдена чрез имунологично изследване, при проба, взета преди провеждане на първата трансфузия на ПЗП и тромбоцитен концентрат:  ADAMTS-13 металопротеазна активност – 0% (реф. стойности 67-150%), ADAMTS13 inhibitor – 40% (реф. стойности под 12%).

Лечението е стартирано с трансфузии на тромбоцитна маса, ОЕК и ПЗП (симптоматична терапия). След получаване на имунологичните резултати се пристъпва към плазмофереза.

Първоначално приложените три плазмоферези в последователни дни водят до повишаване на стойностите на хемоглобина и тромбоцитите, както и до намаляване на ЛДХ и D-димери: Hb – 75g/L, Thr – 196×10^9/L, LDH – 631U/L, D-димер – 3940 ng{FEU}/mL) (без приложение на биопродукти). След преустановяването ѝ отново се отчита спад в стойностите на хемоглобина и тромбоцитите и покачване на ЛДХ и D-димери (Hb – 79g/L, Thr – 47×10^9/L, LDH – 934U/L, D-димери – 5665 ng{FEU}/mL). Плазмоферезата се подновява в комбинация с Ритуксимаб.

Лабораторните показатели на пациента в хода на лечението са представени в табл. 1.

	Хемоглобин g/L   Реф. стойности: (120/160)	Тромбоцити x10^9/L   Реф. стойности: (130/360)	ЛДХ U/L   Реф. стойности: (135/214)	Д-димери  ng{FEU}/mL   Реф. стойности: (<550)	Креатинин μmol/L   Реф. стойности: (45/85)
Показатели при приемане	69	10	1822	21030	77
Показатели след първите 2 сесии плазмофереза	68	159	857	3940	73
Показатели след три дни без плазмофереза	79	47	934	5665	69
Показатели след 6-та плазмофереза и първа апликация на Ритуксимаб	87	14	461	3182	70
Показатели след 4-та (последна) апликация на Ритуксимаб	113	237	343		65

 

 

Обсъждане

Представеният клиничен случай показва типичните клинични и параклинични отклонения, характерни за пациенти с вторична форма на ТТП. Симптоматична терапия с трансфузии на биопродукти и приложение на кортикостероиди е започната още преди потвърждаване на диагнозата. Включената впоследствие плазмофереза позволява отстраняването от кръвта на автоантитела, имунни комплекси, моноклонални протеини, фактори на комплемента, липопротеини и др. По тази причина методът е широко използван при пациенти с придобити форми на ТТП. Броят на необходимите плазмени инфузии варира при различните пациенти, но обикновено са средно пет. Лечението се прекратява при трайно нормализиране на тромбоцитния брой в продължение на най-малко два дни, липса на данни за хемолиза и неврологични симптоми.

Ритуксимаб представлява моноклонално антитяло, насочено към CD 20 рецептора на В-лимфоцитите, отговорни за производството на антитела, и води до тяхното изчерпване. Приложението му има за цел поддържане на продължителна ремисия чрез намаляване на продукцията на антитела (супресия на В-лимфоцитите).

След шест сесии на плазмофереза и четири апликации на Ритуксимаб детето е изписано с клинично и параклинично подобрение – Hb 113g/L, Thr 237 x10^9/L, LDH – 343U/L. По отношение на нефротичния синдром се приема, че мембранозният гломерулонефрит е вторичен. В хода на лечението се отчита и намаляване на протеинурията – 1.51 g/24h. При изписването липсва оточен синдром – постигната е клинична ремисия.

 

Заключение

Ранното диагностициране и започване на терапия при пациенти с ТТП води до по-добра прогноза и възможност за излекуване. Диференциална диагноза може да се прави със състояния, при които се среща консумативна коагулопатия и интраваскуларна хемолиза.

 

Библиография:

1. Emma F, Goldstein SL, Bagga A, Bates CM, Shroff R, editors. Pediatric Nephrology. 7th ed. Springer; 2016.
2. Kher K, Schnaper HW, Greenbaum LA, editors. Clinical Pediatric Nephrology. 3rd ed. CRC Press; 2016.
3. British Society of Haematology. Guidelines in diagnosis and management of thrombotic-thrombocytopenic purpura and thrombotic microangiopathies. Br J Haematol.
4. George JN. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Pediatr Nephrol. 2009;24(5):867–75.
5. National Center of Public Health and Analyses. Thrombotic Purpura – Diagnostic and Therapeutic Guidelines [Internet].