Грануломатоза с полиангиит – рядко заболяване с трудна диагноза, с принос на един случай

Д-р Ванина Габровска, д-р Калин Лисички

Клиника по педиатрия, АСК УМБАЛ Токуда, София

 

Грануломатозата с полиангиит (ГПА) е заболяване от групата на антинеутрофилно цитоплазматични антитела (ANCA) – асоциираните васкулити, което засяга най-често горните дихателни пътища, белия дроб и бъбреците. До 2011 г. носи името грануломатоза на Wegener, когато консенсусните препоръки на American College of Rheumatology (ACR), the American Society of Nephrology и European League Against Rheumatism (EULAR) премахват употребата на епоними и го преименуват на ГПА.

 

Клиничен случай

17-годишно момче, с нормална анамнеза на живота. Един месец преди хоспитализацията е с гнойно-кървава секреция от носа и кашлица. Проведена е антибиотична терапия без ефект – тежко общо състояние, фебрилитет до 40°С, персистиране на кашлицата. При постъпването детето е в тежко увредено общо състояние, фебрилно, с кашлица със слузнокървава експекторация. Физикалното изследване не открива патологични промени. Проведените изследвания установяват клинико-лабораторен синдром на възпаление: ПКК – левкоцитоза с олевяване – St 22%, Sg 50%, Eo 2%, Lymph 13%, Mo 11% и увеличен,  повишаващ се в динамика C-реактивен протеин – 99/166/291 g/l (N 0.5-5 g/l) при леко повишен прокалцитонин – 0.33 ng/L (N<0.05 ng/l). Не се откриват промени в чернодробната и бъбречната функция, няма уринарен синдром. Проведената рентгенография на белите дробове установява пневмония с развитие на инфилтративно окръглени сенки двустранно, които при компютъртомографското изследване (КАТ) на бял дроб и медиастинум се описват като три големи окръглени лезии с максимален размер до 70 мм и няколко по-малки с диаметър до 16 мм. Микробиологичното изследване на храчка, гърлен секрет и хемокултура е без растеж на патогенни микроорганизми. Изключени са туберкулоза, ехинококоза, аспергилоза и СПИН. Диагнозата е поставена съгласно класификационните критерии, табл. 1, след получаването на положителни резултати за PR3-ANCA (cANCA) и провеждането на фибробронхоскопия с биопсия, вкл. от назофаринкс. Започнато е лечение с пулс-терапии с метилпреднизолон и ендоксан, продължено с перорално приложение на същите медикаменти. В хода на проследяването през следващите месеци не е регистрирано обхващане на други органи и системи до навършване на 18-годишна възраст.

 

Дискусия

ГПА се диагностицира рядко в детска възраст, заболяемостта е между 0.9 и 6.4 нови случая на 1 млн. население. Средната възраст на изява на заболяването е 14 години, като по-често се засяга женският пол. Класификационните критерии за ГПА на EULAR/PRINTO/PRES, които са специфични за детската възраст, са представени в следващата таблица.

Критерии (поне 3 от следващите 6 критерия):	Дефиниция
1.    Хистопатологична находка	Грануломатозно възпаление в стената на артерия или в пери/екстраваскуларното пространство
2.    Засягане на горните дихателни пътища	Хронична пурулентна или кървава секреция от носа или рецидивиращ епистаксис/крусти/гранулом; Перфорация на назалния септум или седловидна деформация на носа; Хроничен или рецидивиращ синузит
3.    Ларинго-трахео-бронхиално въвличане	Субглотисна, трахеална или бронхиална стеноза
4.    Белодробно засягане	Рентгенологични или КТ-данни за нодули, кухини или фиксирани инфилтрати
5.    ANCA	Наличие на ANCA , доказани чрез имунофуоресцентно изследване или ELISA (MPO/p ANCA или PR3/c ANCA)
6.    Бъбречно засягане	Протеинурия >0.3 g/24h или >30 mmol/mg от съотношението уринен албумин/креатинин в сутрешна порция урина; Хематурия или еритроцитни цилиндри: >5 еритроцита/зрително поле или наличие на еритроцитни цилиндри в седимента или ≥2+ на тест-лента; Некротизиращ пауциимунен гломерулонефрит

Табл. 1. EULAR/PRINTO/PRES критерии за ГПА в детската възраст.

 

Началните симптоми са неспецифични: фебрилитет, загуба на тегло, умора, миалгии и артралгии. Засягането на горните дихателни пътища води до развитието на синузит, назални улцерации, епистаксис, среден отит и загуба на слуха, а при обхващане на долните дихателни пътища се появяват кашлица, свиркащи хрипове, диспнея, хемоптизис, дихателна недостатъчност. При децата по-често се наблюдава субглотична стеноза. Хроничното възпаление на назалните кухини води до деструкция на хрущяла с развитие на седловиден нос. Очното засягане се характеризира с конюнктивит, склерит, увеит, неврит на оптичния нерв и орбитален псевдотумор, причиняващ проптоза. Периневралният васкулит или директната компресия върху нервите водят до централна и периферна невропатия. Артериалната хипертония насочва към бъбречно засягане. Кожните лезии се манифестират с палпируема пурпура и язви. Рядко, но потенциално фатално усложнение на ГПА е венозният тромбемболизъм.

Лабораторната находка при генерализирано заболяване включва увеличени острофазови реактанти, а при бъбречно засягане – протеинурия, микроскопска хематурия, еритроцитни цилиндри, повишаване на стойностите на азотните тела. Антинуклеарни антитела се откриват в около 30% от болните, РФ се позитивира в 50% от случаите при деца и възрастни. Наблюдава се повишен риск от тромбози поради наличие на антифосфолипидни антитела и фактор V Leiden мутации. В едно проучване на 183 деца, ANCA се откриват в до 95% от болните с ГПА, като PR3/cANCA се наблюдават в 67%, а MPO/pANCA – в 26%, но трябва да се има предвид, че около 50% от болните с локализирани форми на ГПА са ANCA негативни.

Рентгенографията в 30 до 50% от случаите установява нодули или фиксирани инфилтрати, по-рядко кухини, плеврален излив или пневмоторакс. По-голяма информативност има провеждането на КАТ с висока резолюция.

Диагнозата ГПА е базирана на комбинацията от клинични характеристики, имунологични маркери (ANCA) и характерни хистопатологични находки.  Хистологично доказване на грануломите има в <50% от случаите.

Диференциалната диагноза включва инфекции (микобактерии, гъбички или хелминти, които също могат да се асоциират с грануломатозен васкулит), неоплазма, саркоидоза, IgG4-асоциирано заболяване, а при малките деца – хронична грануломатозна болест. Белодробните прояви при ANCA(+) пациенти с улцерозен колит наподобяват тези при ГПА. Пулмо-ренален синдром е налице и при анти-гломерулобазалноо мембранен (anti-GBM) гломерулонефрит, системен лупус еритематодес, смесена съединително-тъканна болест и IgA – васкулит. ГПА се разграничава от микроскопския полиангиит (МПА) по наличието на деформации на носа – седловиден нос, перфорация на назалния септум (макар че според някои проучвания такива се наблюдават при МПА в 13-30% от случаите), субглотисна стеноза, дакриоцистит, проптоза, асоциирана с периорбитален тумор, характерни белодробни инфилтрати, гранулом в биопсичната находка. Диференциалната диагноза с еозинофилна грануломатоза с полиангиит (ЕГПА) е трудна. При ЕГПА отново се наблюдава възпаление на горните и долните дихателни пътища, обикновено без деструкция на хрущяла. За разлика от ГПА, при ЕГПА бъбречното засягане е рядко, а по-характерно е въвличането на нервите, гастроинтестиналния тракт, перикарда и кожата.

Нелекуваните случаи имат 100% леталитет през първата година, а по време на терапия се наблюдават рецидиви в 60%. Лечението се определя от тежестта на заболяването. Започва се с различно интензивно индукционно лечение (метилпреднизолон и ендоксан), последвано от терапия с азатиоприн, метотрексат, микофенолат мофетил, rithuximab. Липсват единни препоръки относно продължителността на лечението, като бавно намаляване и спиране на терапията (в продължение на най-малко 6 месеца) може да се предприеме след постигане на ремисия за поне 12-24 месеца по време на поддържащото лечение.

Заключение

ГПА се наблюдава рядко в детска възраст. Характеризира се с тежко протичане, мултиситемно засягане и чести рецидиви. Точната и навременна диагноза и лечение са ключови за овладяване на заболяването. Прогнозата е неясна, като големи надежди се възлагат на биологичната терапия и прилагане на опита от лечението на възрастните към педиатричната популация.

 

Библиография:

1. Friedmann: McBride and the midfacial granuloma syndrome. (The second ‘McBride Lecture’, Edinburgh, 1980). J Laryngol Otol. 96 (1):1-23 1982.
2. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, , et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 1990 Aug;33(8):1101-7. doi: 10.1002/art.1780330807. PMID: 2202308.
3. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, et al. EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis. 2010 May; 69(5):798-806. doi: 10.1136/ard.2009.116657. PMID: 20413568.
4. Grisaru S, Yuen GW, Miettunen PM, Hamiwka LA. Incidence of Wegener’s granulomatosis in children. J Rheumatol. 2010 Feb; 37(2):440-2. doi: 10.3899/jrheum.090688. Epub 2009 Dec 23. PMID: 20032105.
5. Cabral DA, Uribe AG, Benseler S,et al.; ARChiVe (A Registry for Childhood Vasculitis: e-entry) Investigators Network. Classification, presentation, and initial treatment of Wegener’s granulomatosis in childhood. Arthritis Rheum. 2009 Nov; 60(11):3413-24. doi: 10.1002/art.24876. PMID: 19877069.
6. Cabral DA, Canter DL, Muscal E, et al; ARChiVe Investigators Network within the PedVas Initiative. Comparing Presenting Clinical Features in 48 Children With Microscopic Polyangiitis to 183 Children Who Have Granulomatosis With Polyangiitis (Wegener’s): An ARChiVe Cohort Study. Arthritis Rheumatol. 2016 Oct; 68(10):2514-26. doi: 10.1002/art.39729. PMID: 27111558.
7. Akikusa JD, Schneider R, Harvey EA, et al. Clinical features and outcome of pediatric Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum. 2007 Jun 15; 57(5):837-44. doi: 10.1002/art.22774. PMID: 17530684.
8. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, Wolff SM. Wegener’s granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med. 1983 Jan; 98(1):76-85. doi: 10.7326/0003-4819-98-1-76. PMID: 6336643.
9. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med. 1992 Mar 15; 116(6):488-98. doi: 10.7326/0003-4819-116-6-488. PMID: 1739240.
10. Ateş E, Bakkaloğlu A, Saatçi U, et al. von Willebrand factor antigen compared with other factors in vasculitic syndromes. Arch Dis Child. 1994 Jan; 70(1):40-3. doi: 10.1136/adc.70.1.40. PMID: 7906508; PMCID: PMC1029680.
11. Holle JU, Gross WL, Holl-Ulrich K, et al. Prospective long-term follow-up of patients with localised Wegener’s granulomatosis: does it occur as persistent disease stage? Ann Rheum Dis. 2010 Nov; 69(11):1934-9. doi: 10.1136/ard.2010.130203. Epub 2010 May 28. PMID: 20511614.
12. Bohm M, Gonzalez Fernandez MI, Ozen S, et al. Clinical features of childhood granulomatosis with polyangiitis (wegener’s granulomatosis). Pediatr Rheumatol Online J. 2014 May 26; 12:18. doi: 10.1186/1546-0096-12-18. PMID: 24891844; PMCID: PMC4041043.
13. Iudici M, Quartier P, Terrier B, et al. Childhood-onset granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis: systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2016 Oct 22; 11(1):141. doi: 10.1186/s13023-016-0523-y. PMID: 27770813
14. Wung PK, Stone JH. Therapeutics of Wegener’s granulomatosis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006 Apr; 2(4):192-200. doi: 10.1038/ncprheum0139. PMID: 16932685.
15. de Graeff N, Groot N, Brogan P,et al. European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides – the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford). 2019 Apr 1;58(4):656-671. doi: 10.1093/rheumatology/key322. Erratum in: Rheumatology (Oxford). 2020 Apr 1; 59(4):919. PMID: 30535249.