Висцерална лайшманиоза в детска възраст: да мислим по-често за нея

*Материалът е публикуван в брой 9|2025 на Педиатрия плюс. Целия брой четете ТУК

 

Ив. Нейчева^1,3, М. Спасова^1,3, Н. Спасов^1,3, А. Шишманова^1,3, Л. Чочкова^1,3, П. Маркова^1,3, Ц. Цветанова^1,3, Д. Вучев², Т. Шмилев^1,3

¹Катедра по педиатрия „Проф. И. Андреев“, МУ – Пловдив

²Катедра по инфекциозни болести, паразитология и тропическа медицина, МУ – Пловдив

³Клиника по педиатрия, УМБАЛ „Св. Георги“, Пловдив

 

Предмет на настоящата статия е да напомни за висцералната лайшманиоза (ВЛ) в детска възраст – рядко заболяване, което, ако остане неразпознато и нелекувано, може да доведе до тежки и животозастрашаващи усложнения.
ВЛ представлява често пренебрегвана тропическа протозойна трансмисивна болест с тежко протичане и потенциално фатален изход.
Целта е да се обърне внимание на педиатрите и общопрактикуващите лекари върху особеностите в клиничното протичане, диагностиката и лечението на заболяването, което продължава да се среща у нас. Необходимо е да се познават някои специфики в хода на инфекцията при децата.
Едно от най-сериозните усложнения при ВЛ е развитието на синдром на макрофагеална активация (MAС). Диагностичните затруднения произтичат основно от припокриването на клиничните прояви и параклиничните отклонения с тези на самата ВЛ.

В статията представяме три клинични случая на деца с ВЛ и MAС, преминали лечение в Клиниката по педиатрия към УМБАЛ „Св. Георги“ – Пловдив. През годините в същата клиника са хоспитализирани и лекувани няколко деца с ВЛ. През 2002 г. в сп. „Педиатрия“ са публикувани наши наблюдения върху четири случая, създали значителни диагностични и терапевтични затруднения. За периода 2009–2017 г., по данни на доц. Вучев, в Клиниката по инфекциозни болести на болницата са лекувани още 14 възрастни пациенти и 3 деца на възраст между 1 и 8 години.

 

Епидемиология

Според Световната здравна организация (СЗО) през 2020 г. са съобщени почти 13 000 случая на ВЛ. Заболяването е ендемично в около 70 страни във всички континенти, с изключение на Антарктида и Австралия. Източното Средиземноморие и европейските региони също се считат за ендемични райони, въпреки че докладваните случаи са по-малко в сравнение с Азия и Африка. Европейският център по контрол и превенция на заболяванията съобщава за повишаване на честотата на ВЛ в Армения, Азербайджан, Франция, Гърция,  Либия и намаляване в Албания, Хърватска, Алжир (2014-2019 г.) [1].

През последните 20 години заболеваемостта от ВЛ се повишава значително в България и заболяването разширява ареала си в различни региони в страната. Страната ни се счита за северната граница на разпространение на лайшманиозата в Европа [2].

 

Фигура 1. Карта на активността на висцералната лайшманиоза в България.

 

На фигура 1 са представени регионите в България с различна активност на огнищност, като те могат да бъдат:

• постоянно активно, в което се регистрират нови случаи ежегодно или в период от 1-3 години;
• периодично активно, в което се регистрират нови случаи в интервал от 3 до 5 години;
• латентно, в което се регистрират нови случаи за период повече от 5 години.

Нашите три пациента са от региони с периодична и латентна активност. Противно на други екзотични болести, към които има повишен интерес, ВЛ е пренебрегната и остава недостатъчно позната за медиците по разпространение, клиника и диагностика. Според горецитираните български автори заболяването не е толкова рядко за нашите условия, което налага доброто му познаване във всички аспекти на клиничната медицина.

 

Етиология

Причинителят на заболяването са едноклетъчни паразити от род Leishmania. ВЛ се причинява от Leishmania donovani и Leishmania infantum. L. donovani се среща в  Азия, Индия, Бангладеш, Африка, докато L. infantum е характерна за Средиземноморието, Афганистан, Иран и Европа. Източник на инфекцията са безпризорни кучета, чакали, вълци, лисици и може би някои гризачи, в чиито дупки се размножават насекомите-преносители (зооантропоноза). Могат да боледуват и някои домашни животни: котка, куче, кон. Оптималното време за заразяване (свързано с активността на флеботомите) е през топлите месеци (юни-октомври), а средният инкубационен период варира от няколко седмици до 6 месеца [2, 4]. На фигура 2 е представена Leishmania, оцветена по Гимза.

 

Фигура 2. Leishmania, оцветена по Гимза.

 

Жизнен цикъл

Преносител на Leishmania е флеботомът. За да оцелеят, паразитите се нуждаят от бозайник като резервоар. При L. donovani това са засегнатите хора, поради което в Азия и Африка предаването е антропонозно. При L. infantum резервоари са кучета, диви зайци и лисици, което определя зоонотния характер на инфекцията.

Leishmania атакуват тъканните макрофаги и се предават чрез ухапване от женски флеботом. При пробив на кожата в търсене на кръв, насекомото инокулира паразита под формата на камшичести промастиготи. Те се свързват с рецепторите на макрофагите, фагоцитират се и вътре във фаголизозомите се трансформират в безкамшични амастиготи. Там се размножават и заразяват нови макрофаги.

Когато флеботом погълне заразени макрофаги, амастиготите отново се превръщат в инфекциозни промастиготи в храносмилателния му тракт.

Освен чрез ухапване, предаването може да се осъществи и трансплацентарно, както и парентерално – например чрез преливане на кръв [3].

 

Клинична картина

Клиничната картина при ВЛ включва ангажирането на няколко органи и системи [4]. Разгръщането ѝ може да отнеме различен период от време — в зависимост от масивността на паразитната инвазия и имунологичния отговор на организма. Началото на заболяването може да бъде остро, подостро или бавно прогресиращо.

Фебрилитетът е сред най-честите симптоми — обикновено с два пика в денонощието, но може да има и интермитентен характер. Характерна е панцитопенията, в резултат от потисната костномозъчна продукция и засилена секвестрация в слезката. Най-често се наблюдават анемия и тромбоцитопения, по-рядко — левкопения.

Спленомегалията е чест и доминиращ симптом, като превалира над хепатомегалията. Допълнителни прояви включват загуба на тегло, хипертрансаминаземия, хипопротеинемия с хипоалбуминемия и хипергамаглобулинемия.

 

Усложнения

Две от животозастрашаващите усложнения при ВЛ са развитието на МАС и дисеминирана интравазална коагулопатия (ДИК).

През последното десетилетие се наблюдава значително нарастване както на честотата на диагностициране, така и на познанията ни за МАС. МАС представлява форма на придобита, вторична хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ХЛХ) – рядък, животозастрашаващ хиперинфламаторен синдром, предизвикан от тежка хиперцитокинемия, в резултат на силно стимулирана, но неефективна имунна реакция.

При нормален имунен отговор, хистиоцитите, естествените убийци (NK клетки) и цитотоксичните Т-лимфоцити (CTL) се активират, взаимодействат чрез рецептори и секретират възпалителни цитокини и хемокини. При здрави индивиди това води до елиминиране на инфектираните клетки, отстраняване на антигена и последващо потушаване на имунния отговор. При ХЛХ обаче, поради вродени или придобити дефекти в NK- и CTL-клетките, ефективната елиминация на антигена не се осъществява. В резултат се натрупват активирани Т-лимфоцити и хистиоцити, които произвеждат все по-високи нива на цитокини.

Ключовите цитокини, чиито стойности са силно повишени в плазмата на пациенти с ХЛХ, включват: интерферон гама, тумор-некротичен фактор (TNF)-алфа, интерлевкини (IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-18) и разтворими IL-2 рецептор (CD25).

 

Клинични случаи

Представяме три клинични случая на деца с ВЛ и MAС, преминали лечение в Клиниката по педиатрия към УМБАЛ „Св. Георги“ – Пловдив. Възрастта на пациентите, местоживеенето им и клиничните и лабораторните промени са представени в таблица 1.

 

Таблица 1. Три клинични случая

	Клиничен случай 1: дете на 8 мес., област Смолян	Клиничен случай 2: дете на 6 мес., област Хасково	Клиничен случай 3: дете на 1 год област Пазарджик
Температура	+	+	+
Спленомегалия	+	++	+
Цитопения (2 или повече)	+	+	+
Хгб	77 g/l	83 g/l	83 g/l
Трб	52 x 10/6	160 x 10/6	130 x 10/6
Лвк	2.6 x 10/9	2.4 x 10/9	4.3 x 10/9
Хипертриглицеридемия	+ (2.9 mmol/l)	+ (6.6 mmol/l)	– (1.4mmol/l)
Хипофибриногенемия	+	–	+
Хиперферитинемия	> 7500 ng/ml	> 10500 ng/ml	> 10500 ng/ml
Хемофагоцитоза в КМ	+	Без изразена	Без изразена
Завишен разтворим IL-2	НИ	завишен	НИ
Хипертрансаминаземия	+	+	+

*НИ – не е изследван

 

Диагностика

Диагностиката на ВЛ е предизвикателна, тъй като клиничната ѝ картина се припокрива с тази на други заболявания като коремен тиф, туберкулоза, бруцелоза, малария, хематологични злокачествени болести и МАС.

Факт е, че нито един от пациентите, представени в тази статия, не е бил насочен към клиниката с правилна предварителна диагноза.

По традиция, диагнозата на ВЛ се потвърждава чрез директно доказване на амастиготните форми на причинителя в тъканни проби – най-често натривка от костен мозък, оцветена по Романовски-Гимза. Това обаче невинаги е лесно: методът има ниска чувствителност, особено при имунокомпрометирани пациенти, и често се налага провеждането на втора или трета костномозъчна пункция.

По данни на Yao Qin, Xiaoju Lv, Qin Zheng et al. в В поредица от 56 случая на ВЛ, асоциирана с МАС, първоначалната костномозъчна натривка не установява Leishmania в 64.7% от случаите, а признаци на хемофагоцитоза – в 36.3% [12].

Днес, включително и в България, се използват съвременни методи като изследване за специфични антитела и PCR за доказване на Leishmania. Предлагат се няколко серологични теста, като най-често се прилага ELISA.

Молекулярните тестове (PCR), които могат да се извършват както с периферна кръв, така и с костен мозък, са с висока чувствителност и специфичност (>95%) и вече са утвърдена част от диагностичния алгоритъм.

Диагностиката е още по-трудна при ВЛ, асоциирана с HLH/МАС. Тази възможност винаги трябва да се има предвид, особено в страни с ендемично разпространение на заболяването [5]. Ранната диагноза и навременното лечение са от решаващо значение за подобряване на прогнозата.

 

На фигура 3 са представени диагностичните възможности за ВЛ [6].

 

 

Фигура 3. Диагностичните възможности за ВЛ.

 

Лечение

Основните терапевтични средства при висцерална лайшманиоза (ВЛ) са петвалентният антимон и липозомалният амфотерицин B. Дозата и схемата за приложение на петвалентен антимон е следната – 60 мг/кг, еднократно дневно, дълбоко и. м., като първи ден се прави ¼ от дозата, втори ден – ½, а трети ден – цялата доза. Курс на лечение с цялата доза – 20 дни.

 

Профилактика

Превенцията на ВЛ е насочена към ограничаване на контакта с флеботомите – основните вектори на заболяването. За целта се препоръчва използването на репеленти, носенето на подходящо облекло с минимално открити части на тялото, монтиране на мрежи на прозорците и вратите в жилищните помещения, както и прилагането на инсектициди.

Освен индивидуалната защита, особено важно е да се предприемат и мерки на обществено ниво. Това включва целенасочена промяна на ландшафтните характеристики в ендемичните райони, с цел създаване на неблагоприятни условия за развитието както на векторите, така и на естествените резервоари на инфекцията. В този контекст, от ключово значение е и справянето с популацията на бездомни кучета, които са основен резервоар на L. infantum.

 

Заключение

Въпреки характерната клинична изява на ВЛ, заболяването често остава недооценено в диагностичния процес. България е ендемичен район и при наличие на типичната симптоматика винаги трябва да се обмисля тази възможност.

Навременната диагноза и ранното етиологично лечение са от решаващо значение, тъй като предотвратяват влошаване на състоянието по различни механизми – включително чрез намаляване на риска от развитие на асоцииран HLH и МАС.

Развитието на вторичен HLH/МАС като усложнение на ВЛ не е рядко явление, но често остава неразпознато поради припокриваща се клинична картина и изисква специфичен диагностичен и терапевтичен подход.

При пациенти, които покриват критериите за HLH/МАС, е уместно да се включи изследване за ВЛ като част от диагностичния алгоритъм. Своевременната диагноза в тези случаи може да предотврати ненужно и потенциално токсично лечение.

 

Библиография:

1. Scarpini S, Dondi A. Visceral Leishmaniasis: Epidemiology, Diagnosis, and Treatment Regimens in Different Geographical Areas with a Focus on Pediatrics. Microorganisms. 2022 Oct;10(10):1887.
2. Харизанов Р. Природно-огнищни, епидемиологични, клинико-диагностични и терапевтични аспекти на висцералната лайшманиоза в България [автореферат на дисертация]. София; 2012.
3. Badeddine K, et al. Letters to the Editor: Hemophagocytic syndrome associated with visceral leishmaniasis. Int J Infect Dis. 2006 Jan;10(1):85–6.
4. Reimão JQ, Coser EM. Laboratory Diagnosis of Cutaneous and Visceral Leishmaniasis: Current and Future Methods. Microorganisms. 2020;8(11):1632.
5. Brum NFF, Coelho JS. Hemophagocytic lymphohistiocytosis and visceral leishmaniasis in children: a series of cases and literature review. Published online 2021 Sep 1.
6. Bouguila J, Chabchoub I. Treatment of severe macrophage activation syndrome associated with visceral leishmaniasis. Pediatr Arch. 2010;17(11):1566–70.
7. Tazi S, Ouknane H, Lyagoubi M, Aoufi S. Visceral leishmaniasis causing macrophage activation syndrome. Med Infect Dis. 2019;49(4):289–91.
8. Karimi A, Alborzi A. Visceral Leishmaniasis: An Update and Literature Review. Arch Pediatr Infect Dis. 2016 Jul;4(3):e31612.
9. Nozzi M, Del Torto M. Leishmaniasis and autoimmune diseases in pediatric age. Cell Immunol. 2014 Nov–Dec;292(1–2):9–13.
10. Mantadakis E, Alexiadou S. A Brief Report and Mini-Review of Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr Hematol Oncol. 2021 Mar;43(2):e223–6.
11. Kafetzis DA, Maltezou HC. Visceral leishmaniasis in paediatrics. Curr Opin Infect Dis. 2002 Jun;15(3):289–94.
12. Yao Qin, Xiaoju Lv, Qin Zheng et al., Case Report: Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Adults: A Case Series and Literature Review, Am J Trop Med Hyg. 2022 Nov 14;107(6):1203–1209.